1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 教学目标教学目标 掌握掌握-内酰胺类药的分类及代表药内酰胺类药的分类及代表药 掌握青霉素类分类及各类代表药掌握青霉素类分类及各类代表药 掌握青霉素特点掌握青霉素特点,抗菌谱抗菌谱,机制机制,应用应用,不良反响不良反响 理解头孢菌素分类与特点理解头孢菌素分类与特点 第一节第一节 概述概述 -内酰胺类是指化学结构中具有内酰胺类是指化学结构中具有-内酰胺环内酰胺环的一的一大类抗生素大类抗生素.包括包括 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其它其它(头霉素类、硫霉素类、单环头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等内酰胺类等)青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现青霉素是第
2、一个用于临床的抗生素，发现于于1929年；年；1945年发现了头孢菌素；上世纪年发现了头孢菌素；上世纪六十及七十年代，分别开展了半合成青霉六十及七十年代，分别开展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。素和头孢菌素类抗生素。抗菌作用机制抗菌作用机制 与青霉素结合蛋白与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。激活细菌自溶酶的活性激活细菌自溶酶的活性 粘肽 三维网状结构 青霉素结合蛋白 细胞壁-内酰胺类抗生素 细菌耐药机制细菌耐药机制 细菌产生细菌产生-内酰胺酶内酰胺酶青霉素酶青霉素酶、头孢菌素酶等头孢菌素酶等，使使-内酰胺环的内酰
3、胺环的-内酰胺键被水解内酰胺键被水解。抗生素与抗生素与-内酰胺酶迅速内酰胺酶迅速、牢固结合牢固结合，使其停留于使其停留于胞膜外间隙中胞膜外间隙中，因而不能进入靶位因而不能进入靶位PBPs发生抗发生抗菌作用菌作用，称为称为“牵制机制牵制机制；PBPs改变改变 细菌的细胞壁或外膜的通透性降低细菌的细胞壁或外膜的通透性降低。细菌缺少自溶酶细菌缺少自溶酶 -内酰胺酶抑制剂克拉维酸内酰胺酶抑制剂克拉维酸棒酸棒酸、舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护-内酰胺类不受内酰胺类不受-内酰胺酶的破坏，故内酰胺酶的破坏，故合用可增强合用可增强-内酰胺类的抗菌作用。内酰胺类的抗菌作用。第二节第
4、二节 青霉素类药物青霉素类药物 天然青霉素天然青霉素 天然青霉素从天然青霉素从青霉菌青霉菌培养液中提取，有培养液中提取，有X、F、G、K及双氢及双氢F等多个品种，其中以青霉素等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，的收率最高，而且性质较稳定。而且性质较稳定。NSCH3CH3ON HC O O HCOR1【来源来源】青霉素青霉素G NSCH3CH3ON HC O OHCOR1【化学结构化学结构】青霉素主核的化学结构是青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 6-APA 其中其中-内酰胺环是内酰胺环是关键结构，此环裂关键结构，此环裂解那么失去抗菌活解那么失去抗菌活性性 主核主核6-APA可
5、带有各种不同可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素的抗菌及药理特性。青霉素青霉素G的的R1是一个苄基，是一个苄基，故又称为苄青霉素。故又称为苄青霉素。为有机酸为有机酸，其钠盐易溶于水其钠盐易溶于水，水溶液不稳定水溶液不稳定，遇酸遇酸、碱碱、醇醇、重金属离子重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏氧化剂及遇热易被破坏，20放置放置24h，抗菌活性下降抗菌活性下降，且生成有抗原性的且生成有抗原性的降解产物降解产物。优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价优点：杀菌作用强；毒性低；价格廉价 缺点：不耐酸缺点：不耐酸不能口服不能口服；不耐青霉素酶；不耐青霉素酶耐
6、耐药药；抗菌谱窄；易引起过敏性休克；抗菌谱窄；易引起过敏性休克。NSCH3CH3ON HC O O HCOR1【理化性质理化性质】【效价效价】抗菌效价以国际单位抗菌效价以国际单位U表表示：示：1 mg=1667 U钠盐钠盐 =1600 U 钾盐钾盐【体内过程体内过程】不耐酸不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且完全口服吸收差；肌注后吸收快且完全，消除消除T1/2为为0.51h。主要分布于细胞外液主要分布于细胞外液。以原形经尿排泄，以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤。经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。经肾小管分泌。为延长作用时间：为延长作用时间：采用长效制剂采用长效制剂苄星青霉素苄星青霉素或合用苯磺
7、舒。或合用苯磺舒。【抗菌作用】【抗菌谱抗菌谱】主要主要G+菌：菌：球菌：金葡球菌：金葡、肺炎双、肺炎双、溶链、溶链等等 杆菌：炭疽杆菌：炭疽、白喉、白喉、破伤风、破伤风等等 G球菌：脑膜炎双球菌：脑膜炎双、淋、淋 其他：其他：螺旋体螺旋体钩端螺旋体、梅毒螺钩端螺旋体、梅毒螺旋体旋体 放线菌放线菌 抗菌作用的特点：抗菌作用的特点：1、对、对G+菌作用强，对菌作用强，对G-菌作用弱菌作用弱 细胞壁粘肽含量细胞壁粘肽含量 细胞壁外层成分细胞壁外层成分 菌体内渗透压菌体内渗透压 2、对繁殖期细菌作用强大、对繁殖期细菌作用强大 3、对哺乳动物和真菌无作用、对哺乳动物和真菌无作用 胞壁粘肽占60 胞壁粘肽
8、占10【临床应用】1.首选治疗敏感的首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球球菌感染：如溶血性链球菌菌、敏感葡萄球菌敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染肺炎球菌等引起的感染急性扁桃体炎急性扁桃体炎、肺炎肺炎、疖疖、痈等痈等。2.首选治疗首选治疗G球菌感染：如流脑球菌感染：如流脑、淋病淋病。3.首选治疗首选治疗G+杆菌引起的破伤风杆菌引起的破伤风、白喉和白喉和炭疽等炭疽等须合用抗毒血清须合用抗毒血清。4.首选首选治疗治疗钩端螺旋体病钩端螺旋体病、梅毒梅毒、回归热回归热、等。等。5.治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎发生的首选药。心内膜炎发生的首选药。6
9、.放线菌病放线菌病 【不良反响】过敏反响过敏反响 ：发生率约发生率约0.7%10%平均平均5%，各，各种类型的变态反响都可出现。种类型的变态反响都可出现。皮肤过敏反响和血清病样反响较多见，但并不严重。皮肤过敏反响和血清病样反响较多见，但并不严重。过敏性休克少见，但发生与开展迅速，过敏性休克少见，但发生与开展迅速，50%可在给可在给药后药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。腺素为必备的抢救药物。预防：预防：1、用药前详细询问过敏史、用药前详
10、细询问过敏史 2、做皮试、做皮试 3、用前新鲜配制、用前新鲜配制 4、做好急救准备、做好急救准备 其它不良反响其它不良反响 1、肌内注射疼痛、肌内注射疼痛(苯甲醇苯甲醇)；2、高血钾症、高血钾症青霉素青霉素钾盐钾盐；3、青霉素脑病、青霉素脑病有文献认为可能与青霉有文献认为可能与青霉素钠盐中的阳离子有关，认为钠、锂、铵、锶、素钠盐中的阳离子有关，认为钠、锂、铵、锶、钙、镁、钾的毒性作用依次增大，此外与制剂纯钙、镁、钾的毒性作用依次增大，此外与制剂纯度，个体差异，剂量大小、注射方度，个体差异，剂量大小、注射方 法，速度、浓法，速度、浓度均有关。有的学者证明青霉素度均有关。有的学者证明青霉素G在脑脊
11、液中的在脑脊液中的浓度超过浓度超过8u10uml，即可出现毒性反响，有，即可出现毒性反响，有人认为血脑屏障机能差是主要原因。病例如下：人认为血脑屏障机能差是主要原因。病例如下：患者患者 女，女，7个月，体重个月，体重8kg，因患“化脓，因患“化脓性脑膜炎性脑膜炎给青霉素给青霉素320万万加生理盐水加生理盐水50ml静脉推注，每日静脉推注，每日2次，治疗次，治疗6天病情好天病情好转，第转，第7天下午，静推青霉素天下午，静推青霉素25ml突然出现突然出现抽搐，口吐白沫，意识丧失，立即给吸氧，抽搐，口吐白沫，意识丧失，立即给吸氧，肌注鲁米那钠，静推地塞米松，甘露醇等。肌注鲁米那钠，静推地塞米松，甘露
12、醇等。约约20分钟抽搐停止，分钟抽搐停止，20小时意识转清，改用小时意识转清，改用青霉素青霉素320万万加对半液加对半液250ml静滴，未再静滴，未再抽搐，住院抽搐，住院3周，痊愈出院，无后遗症发生。周，痊愈出院，无后遗症发生。半合成青霉素半合成青霉素 代表药:青霉素(penicillin V)非奈西林 phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶 抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素 1.耐酸青霉素耐酸青霉素耐酸，不耐酶耐酸，不耐酶 代表药代表药:苯唑西林苯唑西林oxacillin，氯唑西林，氯唑西林cloxacillin，双氯西林，双氯西林dic
13、loxacillin 特点特点:-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素的金葡菌作用强。双氯西林作用最强的金葡菌作用强。双氯西林作用最强 用途用途:耐药金葡菌的各种感染耐药金葡菌的各种感染 2、耐酶青霉素、耐酶青霉素耐酸、耐酶、可口服耐酸、耐酶、可口服 代表药代表药:氨苄西林氨苄西林ampicillin、阿莫西林、阿莫西林amoxycillin 对对G+菌及菌及G菌都有杀菌作用菌都有杀菌作用 3、广谱青霉素、广谱青霉素耐酸耐酸,不耐酶，可口服不耐酶，可口服 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素 不耐酶，不耐酸，不可口服不耐酶，不耐酸，不可口服 代表
14、药代表药:羧苄西林羧苄西林carbenicillin、磺苄西林、磺苄西林sulbenicillin、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林洛西林、美洛西林、阿帕西林 特点特点:主要对绿脓杆菌作用较强主要对绿脓杆菌作用较强。应用应用:绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染 5、抗、抗G-菌青霉素菌青霉素 代表药:美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点：窄谱 G-菌。第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 NSCH2COOHONHCROR7-
15、AminoCephalosporanic Acid 一、头孢菌素类结构一、头孢菌素类结构 作用机制相同作用机制相同 对对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反响少，与青霉素类有局部交叉过过敏反响少，与青霉素类有局部交叉过 敏反响敏反响(510%)二、与青霉素类比较 药药 物物 抗抗 菌菌 谱谱 对对 -内酰胺酶内酰胺酶稳定性稳定性 肾毒性肾毒性 临床用途临床用途 第一代第一代 噻吩、噻吩、唑啉唑啉 氨苄、氨苄、拉啶拉啶 G+菌菌 部分稳定部分稳定 较大较大 耐药耐药 金葡菌感染金葡菌感染 第二代第二代 呋辛、呋辛、孟多孟
16、多 G+菌、菌、G-菌菌 厌氧菌厌氧菌 稳定稳定 低低 G-菌感染菌感染 第三代第三代 噻腭噻腭 他定他定 曲松曲松 哌酮哌酮 G+菌、菌、G-菌菌 厌氧菌、绿脓杆菌厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定较高稳定 无无 尿路感染尿路感染 严重感染严重感染 第四代第四代 吡腭、吡腭、匹罗匹罗 G-杆菌杆菌 较高稳定较高稳定 无无 替代第三代替代第三代 用于用于G-菌感染菌感染 三、头孢菌素类药物比较三、头孢菌素类药物比较 抗菌谱广，杀菌力强抗菌谱广，杀菌力强 对对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 t 长，分布广，穿透力强长，分布广，穿透力强 无肾毒性，过敏反响少无肾毒性，过敏反响少 临床用途广泛临床用途广泛 四、第三代四、第三代头孢菌素类头孢菌素类的特点的特点 第四节第四节 非典型-内酰胺内酰胺类抗生素 头孢西丁头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢拉氧头孢(latamoxef)亚胺培南亚胺培南(imipenem)+西司他丁西司他丁 泰宁泰宁 氨曲南氨曲南(aztreonam)克拉维酸克拉维酸(clavulanic acid)+阿莫西林阿莫西林 奥格门汀，奥格门汀，+替卡西