1、第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物 Antifugals DrugsAntifugals Drugs 举出两例唑类抗真菌药举出两例唑类抗真菌药 真菌真菌 灵芝灵芝 浅表层真菌感染浅表层真菌感染 .常见病常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织表现在皮肤、粘膜、皮下组织 .由于居住环境较差、气候潮湿，由于居住环境较差、气候潮湿，.卫生习惯不好的人群更易发生卫生习惯不好的人群更易发生 脚气真菌脚气真菌 深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染 .发病率愈来愈高，也愈来愈严重发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用抗生素的大量使用或滥用 .菌群失调菌群失调 免疫抑制剂的大量应用免疫抑制剂的大量应用
2、 .皮质激素皮质激素 .器官移植器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 .对抗真菌药物的研究与开发受到重视对抗真菌药物的研究与开发受到重视 黑曲霉黑曲霉2 2可引起烧伤病人皮肤感染或可引起烧伤病人皮肤感染或真菌性肺部感染真菌性肺部感染 分类分类-来源和化学结构来源和化学结构 .1.1、抗真菌抗生素、抗真菌抗生素 多烯多烯 非多烯非多烯 .2.2、唑类抗真菌药物、唑类抗真菌药物x x .3.3、其它、其它 一、抗真菌抗菌素一、抗真菌抗菌素 非多烯类对抗浅表真菌有效。非多烯类对抗浅表真菌有效。灰黄霉素灰黄霉素(Griseofulvin)(Griseofulv
3、in)癬可宁癬可宁 SiccaninSiccanin 多烯类深部真菌感染多烯类深部真菌感染 两性霉素两性霉素B B AmphotericinAmphotericin 制霉菌素制霉菌素 NystatinNystatin 常见抗真菌抗菌素常见抗真菌抗菌素 制霉菌素制霉菌素 NystatinNystatin OOOHOHOHOHOHOHOHOHOOOHOOOHNH2Nystatin 制霉菌素常见抗真菌抗菌素常见抗真菌抗菌素 O HOHO HOOOHOOO HN H2C H3OOHOHO H匹 马 霉 素Pim aricin常见抗真菌抗菌素常见抗真菌抗菌素 两性霉素两性霉素B B Amphoteric
4、inAmphotericin OOOHOHOHOHOHOHOOOHOOOHNH2OHOHAmphotericin 两性霉素B常见抗真菌抗菌素常见抗真菌抗菌素 OOO HO HO HOHO HOOOHOOOHO HN H2O HO HO HOHON H2哈 霉 素哈 霉 素H am y cin常见抗真菌抗菌素常见抗真菌抗菌素 OOOHO HNH2OO HOOHOHOOHOOOHOHOOHNH2 曲 古 霉 素Trichomycin非多烯类抗真菌抗菌素非多烯类抗真菌抗菌素 OOOC H3OC lOCH3OCH3CH3 灰 黄 霉 素G ris e o fu lv inOC H3HOC H3C H3
5、HC H3CH3H 癣 可 宁S icca n in两性霉素两性霉素 B AmphotericinB Amphotericin OOOHOHOHOHOHOHOOOHOOOHNH2OHOHAmphotericin 两性霉素B两性霉素两性霉素 B AmphotericinB Amphotericin 主要性质：主要性质：外观：本品为外观：本品为橙黄色针状或柱状结晶橙黄色针状或柱状结晶，无臭无味。无臭无味。溶解性溶解性：不溶于水、无水乙醇、醚、苯：不溶于水、无水乙醇、醚、苯及甲及甲 苯，微溶于苯，微溶于DMFDMF、甲醇，溶于、甲醇，溶于DMSODMSO。酸碱两性：含羧基和氨基酸碱两性：含羧基和氨基
6、 两性霉素两性霉素 B AmphotericinB Amphotericin 应用：深部真菌感染应用：深部真菌感染 机理：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透机理：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细脑膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使游离甾醇和细脑膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。多烯类抗生素作用减少。
7、多烯类一般不用于皮肤真菌感染。多烯类一般不用于皮肤真菌感染。单项选择题单项选择题 9 9-1313、多烯类抗真菌抗生素的作用机制为、多烯类抗真菌抗生素的作用机制为B B A.A.干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 B.B.损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 C.C.抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 D.D.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成 E.E.增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能 二唑类抗真菌药物二唑类抗真菌药物-简介简介 .近年开展起来的一类合成抗真菌药近年开展起来的一类合成抗真菌药 .于于6060年代末问世年代末问世 克霉唑和咪康唑克霉唑和咪康唑 .大量的唑类药物被开发大量的唑类药物被
8、开发 可以治疗浅表性真菌感染可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染还可口服治疗全身性真菌感染 常见唑类抗真菌药结构常见唑类抗真菌药结构 NNNC l 克霉唑C l o t r i m a z o l eC lC lONNC lC lH 咪 康 唑M iconazoleOTCOTC市场市场,咪康唑份额最大咪康唑份额最大 咪康唑咪康唑 属于广谱抗真菌药。该品是西安杨森在属于广谱抗真菌药。该品是西安杨森在国内药品市场的国内药品市场的“重磅炸弹，早在重磅炸弹，早在19891989年就引年就引进中国市场，商品名为进中国市场，商品名为“达克宁。到达克宁。到20012001年已年已经累计销售了经
9、累计销售了5 5亿支左右，西安杨森的达克宁亿支左右，西安杨森的达克宁 (硝酸咪康唑乳膏硝酸咪康唑乳膏)占有占有89.4%89.4%的市场份额，处于的市场份额，处于市场中的垄断地位。市场中的垄断地位。C lC lONNC lC lH 咪 康 唑M iconazole派瑞松派瑞松(曲安奈德益康唑乳膏曲安奈德益康唑乳膏)生产企业：西安杨森制药生产企业：西安杨森制药 剂型：剂型：乳膏剂乳膏剂 价格：价格：17.5017.50元元/支支/15/15克克 【成份】本品每克含主要成份曲安奈德【成份】本品每克含主要成份曲安奈德1 1毫克，硝酸益康唑毫克，硝酸益康唑1010毫克。毫克。硝酸益康唑硝酸益康唑 Ec
10、onazolenitrateEconazolenitrate 结构和化学名结构和化学名 .1.1-22-4 4-氯苯基甲氧基氯苯基甲氧基-2 2-2 2，4 4-二氯苯基乙基二氯苯基乙基-1H1H咪唑硝酸盐咪唑硝酸盐 发现发现 .1969.1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床药用于临床 咪康唑可以口服咪康唑可以口服 抗真菌药的新结构类型抗真菌药的新结构类型 治疗外表及体内深度的霉菌感染治疗外表及体内深度的霉菌感染 .推动了唑类抗真菌药物的快速开展推动了唑类抗真菌药物的快速开展 结构特点结构特点 .乙醇的取代物乙醇的取代物 羟基为氯苯醚羟基为氯苯醚 C C-
11、1 1被二氯苯基取代被二氯苯基取代 C C-2 2与咪唑基联结与咪唑基联结 .C C-1 1是手性碳是手性碳 .使用消旋体使用消旋体 EconazoleEconazole的合成的合成 作用机制作用机制 氟康唑氟康唑 Fluconazole Fluconazole 大扶康大扶康 国内医院市场，氟康唑市场第一国内医院市场，氟康唑市场第一 氟康唑是氟代三唑类化合物，由美国辉瑞公氟康唑是氟代三唑类化合物，由美国辉瑞公司研制，商品名为大扶康，司研制，商品名为大扶康，19901990年在美国上年在美国上市。市。20032003年，氟康唑在全球的销售额高达年，氟康唑在全球的销售额高达11.7611.76亿美
12、元。然而，随着其专利于亿美元。然而，随着其专利于20042004年年7 7月到期，其为全球抗真菌药领头羊的时代也月到期，其为全球抗真菌药领头羊的时代也不得不宣告终结。不得不宣告终结。20222022年年4 4季度季度20222022年年3 3季度，占到全身抗真季度，占到全身抗真菌药医院市场菌药医院市场41.63%41.63%的份额。目前，国内有的份额。目前，国内有多家企业生产氟康唑，市场业绩较好的是上多家企业生产氟康唑，市场业绩较好的是上海三维制药生产的三维康和大连辉瑞制药生海三维制药生产的三维康和大连辉瑞制药生产的大扶康，产的大扶康，结构和化学名结构和化学名 2 2-2 2，4 4-二氟苯基
13、二氟苯基-1 1，3 3-双双-1H1H-1 1，2 2，4 4-三氮唑基三氮唑基-1 1-2 2-丙醇丙醇 2 2，4 4-二氟苯基二氟苯基-1H1H-1 1，2 2，4 4-三三氮唑氮唑-1 1-基甲基基甲基-1H1H-1 1，2 2，4 4-三氮唑三氮唑-1 1-基基乙醇乙醇 发现发现 .咪唑类抗真菌药物效关系研究咪唑类抗真菌药物效关系研究 .三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药 作用机制作用机制 .对真菌的细胞色素对真菌的细胞色素P P-450450有高度的选择有高度的选择性性 .使真菌细胞失去正常的甾醇使真菌细胞失去正常的甾醇 1414-甲基甾醇在真菌
14、细胞内蓄积甲基甾醇在真菌细胞内蓄积 抑制真菌抑制真菌 吸收和排泄吸收和排泄 .口服吸收可达口服吸收可达9090 胃的酸性不影响其吸收胃的酸性不影响其吸收 .空腹服药，空腹服药，1212小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值 .T1/2T1/2约约3030小时小时 .在尿中大量以原型排泄在尿中大量以原型排泄 药物作用特点药物作用特点 .与蛋白结合率较低与蛋白结合率较低 .生物利用度高生物利用度高 .可穿透中枢可穿透中枢 抗菌谱抗菌谱 新型隐球菌新型隐球菌 白色念珠菌白色念珠菌 其他念珠菌其他念珠菌 黄曲菌黄曲菌 烟曲菌烟曲菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌 粗球孢子菌粗球孢子菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌
15、 同类药物同类药物 伊曲康唑伊曲康唑 特康唑特康唑 伏立康唑快速成长伏立康唑快速成长 伏立康唑于伏立康唑于20022002年年在美国首次上市。但自在美国首次上市。但自20222022年起，目前国内医年起，目前国内医院市场上已有成都华神院市场上已有成都华神集团股份制药厂生产的集团股份制药厂生产的商品名为莱利康的伏立商品名为莱利康的伏立康唑片、四川中外合资康唑片、四川中外合资德阳华康药业生产的伏德阳华康药业生产的伏立康唑注射剂等产品，立康唑注射剂等产品，构效关系构效关系 单项选择题单项选择题 9 9-1212、以下抗真菌药物中含有三氮唑结构、以下抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是的药物是A A A.A.伊曲康唑伊曲康唑 B.B.布康唑布康唑 C.C.益康唑益康唑 D.D.硫康唑硫康唑 E.E.噻康唑噻康唑 主要学习内容主要学习内容 .釽釽浓穿浓穿益康唑益康唑 氟康唑氟康唑 .唑类抗真菌药唑类抗真菌药 .抗真菌药分类抗真菌药分类 举出两例唑类抗真菌药举出两例唑类抗真菌药