1、抗肿瘤药物的不良反响 及临床药学监护 四川大学华西医院临床药学室 张 蕊 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。中国已成为世界第二大癌症高发国。抗肿瘤药物可能进入根本药物目录。前前 言言 抗肿瘤药物 肿瘤细胞 杀 灭 正常细胞 损 伤 前前 言言 引发不良反响 阻碍疗效的发挥 导 致 临床药师的职责 掌握抗肿瘤药物常见的不良反响及防治措施。协助医生选择适宜的化疗方案。跟踪观察并尽力减少药物不良反响的发生。前前 言言 抗肿瘤药物常见的不良反响 局部反响 全身反响 临床药学监护要点 内容提要内容提要 组织反响、坏死以及栓塞性静脉炎。强刺激性药物：更生霉素 阿霉素 柔红
2、霉素 丝裂霉素 氮芥 光辉霉素 长春新碱 长春花碱 长春瑞宾 局部反响局部反响 全 身 反 应 血 液 系 统 毒 性 消 化 系 统 毒 性 心 脏 毒 性 泌 尿 系 统 毒 性 肺 毒 性 神 经 系 统 毒 性 皮 肤 毒 性 主要为骨髓抑制：白细胞 尤其是中性粒细胞减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。血液系统毒性血液系统毒性 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶、博莱霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星
3、、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。血液系统毒性血液系统毒性 培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗 干扰素、他莫昔芬 少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素 血液系统毒性血液系统毒性 抗肿瘤药物对白细胞的抑制 药物药物 抑制程度抑制程度 最大抑制最大抑制 （日）（日）恢复时间恢复时间 （日）（日）氟达拉宾氟达拉宾 重度重度 7-14 14-21 马利兰马利兰 重度重度 11-13 30-60 卡氮芥卡氮芥 重度重度 28-42 35-90 瘤可然瘤可然 重度重度 7-14 14-28 环磷酰胺环磷酰胺 重度重度 7-14 21-28 马法兰马法兰 重度重度
4、7-14 14-28 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 重度重度 7-14 14-21 柔红霉素柔红霉素 重度重度 10-14 21-28 血液系统毒性血液系统毒性 一恶心、呕吐 恶心、呕吐机制 1.调控呕吐的部位：呕吐中枢、化学催吐感受区CTZ、肠粘膜 2.化学递质和相关的受体：乙酰胆碱、多巴胺，5-羟色胺5-HT3、组胺 消化系统毒性消化系统毒性 恶心、呕吐类型 1.急性恶心、呕吐：常发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h。2.迟发性恶心、呕吐：发生在化疗24h后，持续时间长。PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发性恶心、呕吐。)3.条件性恶心呕吐：条件反射 消化系统毒性消化系统毒性 抗肿瘤药物致吐
5、风险分级 消化系统毒性消化系统毒性 致吐风险 药物 高（90）顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量1500mgm2），卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素D、中（3090）奥沙利铂、阿糖胞苷（用量1gm2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量1500mgm2时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康 低（1030）紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1gm2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗 极低（10）贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨 消化系统毒性消化系统
6、毒性 抗肿瘤药物致吐风险分级 二腹 泻 最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。干扰素和白介素-2 也可引起腹泻。消化系统毒性消化系统毒性 三便 秘 神经毒性的化疗药物：长春花生物碱长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。消化系统毒性消化系统毒性 四黏 膜 炎 机制：影响增值活泼的黏膜组织 一般发生于化疗后57 天 以抗代谢与抗生素类药物多见 首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索 易继发真菌感染 消化系统毒性消化系统毒性
7、口腔黏膜炎 五肝 毒 性 肝脏损害的三种途径 直接损伤肝细胞：大多是特质性的 使肝脏根底病加重：乙肝和丙肝感染 改变抗肿瘤药物的代谢 消化系统毒性消化系统毒性 五肝 毒 性 消化系统毒性消化系统毒性 肝毒性类型 常 见 药 物 肝细胞功能障碍 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱、门冬酰胺酶等 静脉阻塞性病 氮烯咪胺、巯嘌呤、长春新碱 慢性肝纤维化 甲氨蝶呤 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 心脏毒性分类 1.急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化，是可逆性的。2.迟发型心脏毒性：发生于用药16 个月后,由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。心脏毒性心脏
8、毒性 CHF与多柔比星静脉推注的累积剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 MD Anderson Von Hoff 抗肿瘤药物平安累积剂量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：9001000mg/m2 柔红霉素：600mg/m2 儿童330mg/m2 去甲氧柔红霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140160mg/m2 心脏毒性心脏毒性 一肾 毒 性 产生的原因 1.肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。2.直接损害肾脏 顺铂是最易引起肾脏损害的药物
9、 泌尿系统毒性泌尿系统毒性 一肾 毒 性 泌尿系统毒性泌尿系统毒性 药物 常见毒性 顺铂 肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰 卡铂 肾功能不全较顺铂少见 卡氮芥 肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化 一肾 毒 性 泌尿系统毒性泌尿系统毒性 环磷酰胺 肾小管损伤 丝裂霉素 肾功能不全/溶血性尿毒症综合症 贝伐单抗 蛋白尿，严重时可引起肾病综合征 甲氨蝶呤 损害肾小球滤过和肾小管排泄 主要是引起出血性膀胱炎 表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等。二膀 胱 毒 性 泌尿系统毒性泌尿系统毒性 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉素、平阳霉素
10、和亚硝脲胺、丝裂霉素等。肺毒性肺毒性 肺毒性肺毒性 肺毒性肺毒性 药物 毒性反应表现 博来霉素 非特异性肺炎到肺纤维化 平阳霉素 肺纤维化 丝裂霉素 间质性肺炎 卡氮芥 急性、迟发性肺纤维化 环磷酰胺 间质性肺炎、肺纤维化 马法兰 间质性肺炎 紫杉醇 肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿 甲氨蝶呤 间质性肺炎 吉非替尼 间质性肺炎 吉西他滨 轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征 包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1.周围神经系统毒性反响：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神病症以及颅神经
11、病变所致视觉障碍、面瘫等。大多与药物剂量相关。神经系统毒性神经系统毒性 神经系统毒性神经系统毒性 抗肿瘤药物引起的神经毒性 药物 常见毒性反应 甲氨蝶呤 急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫，坏死性白质脑病 顺铂、卡铂 周围神经病变 长春新碱 末梢神经炎，肠麻痹 异环磷酰胺、氟尿嘧啶 中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）紫杉醇 外周神经病变 常见的皮肤反响有手足综合征、脱发、皮疹等。手足综合征 卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道。皮肤毒性皮肤毒性 手足综合征 皮疹 常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。皮肤毒性皮肤毒性 皮 疹 脱发 以蒽环类和植物类药物最为明显。可逆，
12、通常在停药后1 个月2 个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。皮肤毒性皮肤毒性 临床药学监护要点 防胜于治 控制浓度、滴速 采用深静脉置管 具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、喜疗妥、肝素凝胶等。局部反响局部反响 一白细胞 集落刺激因子 当白细胞3.0时，G-GSF 50g/d，连用35d；1.01.99时，G-GSF 100g/d，连用57d；1.0时，G-GSF 250g/d，连用57d。PS:并不能阻止白细胞继续下降 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类 血液系统毒性血液系统毒性 患者教育 输注PLT 悬液 重组人血小板生成素 二血小板 血液系统毒性血液系统毒性 急性呕吐 1.高
13、致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 2.中致吐风险药物：a蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗：5-HT受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 b其他：5-HT受体拮抗剂+地米 一恶心、呕吐 消化系统毒性消化系统毒性 急性呕吐 3.低致吐风险药：地塞米松 8mg 4.极低致吐风险药：a化疗前不必常规应用；b对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；一恶心、呕吐 消化系统毒性消化系统毒性 迟发性呕吐 1.高致吐风险：地米+阿瑞吡坦 2.中致吐风险：a蒽环类+环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦单药 b其他：单独应用地米或5-HT3受体拮抗剂 3.低致吐风险：不推荐常规应用止吐药 一恶心、
14、呕吐 消化系统毒性消化系统毒性 查明腹泻原因；进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；防止对胃肠道有刺激的药物；止泻药：思密达、洛哌丁胺等；必要时静脉补充液体和电解质；腹泻次数1 日超过5 次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。二腹 泻 消化系统毒性消化系统毒性 适当运动,多饮水,膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体；缓泻剂或润肠药软化大便；控制使用5-HT3 受体拮抗剂的次数；必要时通过腹部CT了解肠道情况。三便 秘 消化系统毒性消化系统毒性 口腔护理 合理调整进食，防止刺激性食物。加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。四黏 膜 炎 消化系统毒性消化系统毒性 监测肝功能指标 化疗前查乙
15、肝病毒定量 使用保肝药物 五肝 毒 性 消化系统毒性消化系统毒性 心脏毒性心脏毒性 注意监测患者心功能的变化。注意化疗药物用量 联合应用自由基去除剂，如辅酶Q10、维生素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺等 以预防为主 监测肾功能指标 注意水化、碱化尿液、使用解救药 顺铂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 注意药物间的相互作用 泌尿系统毒性泌尿系统毒性 脱 发 目前没有更好的处理脱发的方法 更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 化疗期间头部降温会减少脱发 皮肤毒性皮肤毒性 肺毒性 神经系统毒性 其他其他 总总 结结 抗肿瘤药物常见的不良反响 局部反响 全身反响 临床药学监护要点 Thank you!