1、 第七节 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素aminoglycosides)为广谱抗生素，是治疗G(-)杆菌感染常用抗生素。氨基糖苷类分为由链霉菌streptomyces产生的抗生素和由小单孢菌micromonosporae产生的抗生素两类。两类药物化学结构相似，在抗菌机制、抗菌谱、毒性及不良反响等方面，有许多共同特点。由链霉菌产生的抗生素有链霉素、新霉 素、巴龙霉素、利维霉素里杜霉素、卡那霉素、妥布霉素、威他霉素以及半合成的氨基糖苷类抗生素地贝卡星双去氧卡那霉素和阿米卡星丁胺卡那霉素等。由小单孢菌产生的抗生素有庆大霉素、西索米星以及半合成的奈替米星、小诺霉素等、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星与阿米卡
2、星。【作用与作用机制】氨基糖苷类对G(-)杆菌抗菌谱较广，包括铜绿假单胞杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌属如阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、吲哚阳性变形杆菌以及敏感的金黄色葡萄球菌。链球菌对本类抗生素均不敏感，氨基糖苷类是静止期杀菌剂，其作用机制为阻碍细菌蛋白质的合成，主要作用部位在细菌核蛋白体30S亚基。涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S始动复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚 基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核蛋白体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释出，并阻止70S核蛋白体的解离。此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜
3、屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。【适应证】链霉素是最早问世的氨基糖苷类抗生素，因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性与肾毒性发生率均较庆大霉素与妥布霉素为高，目 前主要用于治疗结核。庆大霉素常用于治疗G(-)细菌感染。卡那霉素的耳毒性和肾毒性均较严重，现已少用。丁胺卡那霉素阿米卡星系卡那霉素的衍生物，其抗菌作用及平安性显著优于卡那霉素。巴龙霉素毒性较大，仅用其口服制剂治疗阿米巴痢疾与细菌性肠炎。新霉素因耳毒性较大，只供口服用于细菌性肠炎，肠道手术前清洁肠道以及局部应用治疗皮肤软组织感染。大观霉素的抗菌作用机制与氨基糖苷类相似而列入本类予以讨论
4、，但其作用与氨基糖苷类无共同之处。该药抗菌作用不强，而选择性较强，只对淋球菌有效，可用于对本品敏感的淋球菌感染。【不良反响与本卷须知】1神经系统不良反响(脑及脑神经毒性:该重要不良反响之一为第八对脑神经损害，链霉素、妥布霉素及庆大霉素的耳毒性以前庭功能损害为主，卡那霉素、新霉素和丁胺卡那霉素的耳毒性以耳蜗损害为主。鞘内注射链霉素剂量过大时，可起脑膜刺激征或神经根的刺激病症。(2)神经肌肉阻滞：表现为心脏抑制、肌肉松弛、血压下降、呼吸抑制甚至呼吸骤停,多见于肾功不全、血Ca2+低下或患重症肌无力患者,肌松药可加重此毒性。(周围神经毒性：链霉素注射后可引起口唇周围及手足麻木，可能与其所含杂质链霉素
5、胍、链霉胺有关。但高纯度的链霉素制剂含杂质量在05以下亦可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因其本身与钙离子鳌合而导致该病症。1.肾毒性 所有的氨基糖苷类药物都有一定的肾毒性，轻者可致蛋白尿、管型尿、继而尿中可出现红细胞，尿量减少或增多，严重者可出现氮质血症、肾功衰竭等。尿液变化可在用药后第36日发生，一般为可逆性的。肾毒 性按由强到弱的顺序为：卡那霉素和西梭米星 庆大霉素和丁胺卡那霉素妥布霉素链霉素。在用药期间应定期进行尿液检查，如有明显变化应及时停药。容易发生肾脏损害的情况见于：氨基糖苷类的用量较大，疗程较长10天以上者，严重毒血症患者，伴有脱水、酸中毒、低血钠等电解质紊乱者，同时应用全身麻
6、醉药如甲氧氟烷或与万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物合用者。目前认为氨基糖苷类抗生素易对肾脏产生毒性作用的原因包括：肾脏血管丰富，因此肾内药物浓度较高。药物通过肾小管分泌或排泄，而且肾小管有再吸收机制，可造成药物在肾小管细胞内的浓度远高于其它器官和组织。肾脏内皮细胞外表积大，易成为抗原抗体复合物沉积的场所。3变态反响 链霉素偶可引起血管神经性水肿。青霉素与链霉素合用可引起发热、关节疼痛、荨麻疹、血管神经性水肿、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多及药热等。药热的 的潜伏期不易确定，一般在10天以内，短者仅1日，长者可达25天,热型大多为弛张热或稽留热。与链霉素经常接触的工作人员、医护人员、有
7、发生接触性皮炎IV型变态反响的可能，一般于接触后312个月内发生。皮疹出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后可望逐渐消退。链霉素与新霉素等还能引起剥脱性皮炎、大疱表皮松解性萎缩性皮炎、渗出性红斑等。光敏感性皮炎在应用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等疗程中也偶有所见。4.氨基糖苷类局部应用如膀胱冲洗或用于腹膜、皮肤、粘膜创面时，可被大量吸收引起血药浓度过高而产生肾毒性或耳毒性。腹泻或肝昏迷患者口服新霉素或巴龙霉素后亦可出现上述毒性，现多不用新霉素。【相互作用】1.与强效利尿药如呋塞米、依他尼酸等或其他有耳毒性万古霉素等药物联用可增强耳毒性,与头孢菌
8、素类联合应用，可增强肾毒性。1.右旋糖酐可增强本类药物的肾毒性,与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。3.与肌肉松弛药或具有此种作用的药物如地西泮等联合应用可增强神经肌肉阻滞作用，有引起呼吸抑制的可能。新斯的明或其他抗胆碱酯酶药均可拮抗该神经-肌肉阻滞作用。4.氨基糖苷类与青霉素类联合应用可增强对某些链球菌的抗菌作用，但对其他细菌是 否有协同作用尚未肯定，甚至有两种药物联用而致治疗失败的报道。这两类药物的联合应用必须具备明确的适应证。庆大霉素 gentamicin【作用与作用机制】庆大霉素对以下致病菌具有抗菌活性：大肠秆菌、吲哚(-)和(+)变
9、形杆菌、摩氏杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、绿脓秆菌、沙门菌属、志贺菌属、金黄色葡萄球菌等。链球菌属包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌等对氨基糖苷类 天然耐药。庆大霉素与内酰胺类联合对肠球菌具有协同抗菌作用。庆大霉素抗菌作用机制为抑制蛋白质合成过程中多个位点，为杀菌药。【临床药动学】肌注吸收迅速而完全，不易透过血-脑脊液屏障，在正常人脑脊液中含量低，在胎儿循环中的浓度那么较高。少量药物由胆汁排泄，胆汁中浓度约为血药浓度的3060。本品血药峰浓度超过12gm1，谷浓度超过2gml以上时可出现毒性反响，对于肾功不全者或长期用药者应进行药物监测。【适应证】主要用于大肠杆菌、
10、痢疾杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞杆菌等G(-)菌引起的系统或局部感染。但80年代后，临床别离菌对庆大霉素的耐药性迅速增加，并在全国各地成为严重问题。铜绿假单胞杆菌耐药率可达50以上，对阴沟杆菌、产气杆菌、硝酸盐阴性杆菌以及其它不动杆菌属的耐药率更高，因而限制了庆大霉素的应用。【不良反响与本卷须知】毒性反响与卡那霉素近似，因用药剂量小，故毒性反响轻微。假设用量过大或疗程过长，仍可发生耳、肾损害，应予注意。【剂量与用法】肌注，一次15mgkg(或每次80mg，每8小时1次，重症感染一日量可用到5 mg/kg。静滴，一次量80mg，用输液100ml稀释，于30分钟左右滴入，一日给药3次。新
11、生儿一日24mgkg，分2次给予。【临床评价】80年代后，临床别离菌对庆大霉素的耐药性迅速增加，并在全国各地成为严重问题。肠杆菌科细菌中不同菌属对庆大霉素的耐药率约2040，铜绿假单胞杆菌耐药率4050或以上，阴沟杆菌、产气杆菌、硝酸盐阴性杆菌以及其它不动杆菌属的耐药率更高，这些情况限制了庆大霉素的广泛使用。新霉素neomycin 本品属广谱氨基糖苷抗生素。对多数G(+)及(-)性菌以及结核杆菌都有较强的抗菌作用。口服很少被吸收，直接经消化道排出。由于新霉素有较强耳毒性和肾毒性，肌肉及静脉给药现已不用。口服给药可用于肠道感染、腹部手术前肠道准备或肝昏迷病例，但除肝昏迷外，现均已少用。口服成人1
12、g,一日34次，儿童一次510 mg/kg,一日4次。新霉素油膏对脓皮病、外耳道炎、慢性中耳炎及眼部表浅感染等有效，但局部发生变态反响者较多见，使用时应严密观察。本品对耳蜗神经及肾脏有较强的毒性，口服疗程不宜超过10日。此外，本品有神经肌肉阻断作用，对麻醉病人禁用新霉素溶液冲洗腹腔，因可引起呼吸肌麻痹而致死。丁胺卡那霉素 amikacin 阿米卡星【作用与作用机制】抗菌谱与庆大霉素相似，对大肠杆菌、克雷白杆菌、吲哚杆菌、阳性变形杆菌、结核杆菌和全黄色葡萄球菌有较强的抗菌作用，对铜绿假单胞杆菌、G(+)菌除金黄色葡萄 金黄色葡萄球菌外、厌氧菌、非典型性分支杆菌、立克次体、真菌、病毒等对本品均耐药
13、。微生物对本品与其他氨基糖苷类药物间存在有一定的交叉耐药性。【临床药动学】本品用药后24小时内有9498的药物以原形从尿排泄。肾功低下者消除速率量显著减慢。较易渗人胸水、腹水，在脑脊液中不能到达有效浓度。t1/2约为1.825小时。【适应证】主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的G(-)杆菌所致的泌尿系统、下呼吸道、腹腔、软组织、骨和关节、生殖系统等部位的感染以及败血症等。【不良反响与本卷须知】本品与卡那霉素相似，不良反响主要有耳毒性和肾毒性。亦可引起神经肌肉阻滞和过敏反响。【剂量与用法】一般用量每日为15mgkg，分23次肌注，重症患者可增加至8小时1次，成人一日总 量不超过1.5g。静脉滴注给
14、药剂量与肌注相同。儿童用量可按体重计算。新生儿首次量10mgkg，以后每12小时用75mgkg。可用100200ml输液稀释后静脉滴注，滴注时间为3060分钟儿童需12小时。妥布霉素 tobramycin 抗菌谱与庆大霉素近似，主要包括G(-)杆菌，如铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、吲哚(-)和(+)变形杆菌、枸橼酸杆菌和普鲁威登菌；对于铜绿假单胞杆 菌的抗菌作用比庆大霉素强35倍。对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞杆菌对本品高度敏感。但对其他G(-)菌，本品的作用那么比庆大霉素弱。对金黄色葡萄球菌有抗菌作用，对链球菌无效。主要用于铜绿假单胞杆菌感染，如烧伤、败血症等。亦用于其他敏
15、感G(-)杆菌所致的感染。与庆大霉素间存在较密切的交叉耐药性。本品的血药峰浓度超过12g/ml,谷浓度超过2gml时易出现毒性反响。对肾功不全者，应进行血药监测。l个疗程不超过710日。奈替霉素 netilmicin 乙基西梭霉素,netromycin 抗菌作用及其药理学特性与庆大霉素相似。对金葡菌以及大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞杆菌、痢疾杆菌等G(-)杆菌有效。对铜绿假单胞杆菌的抗菌作用较庆大霉素强，与妥布霉素相近。对沙雷杆菌的作用低于庆大霉素，但高于妥布霉素。药动学性质与庆大霉素近似。本品主要通过肾脏以原形排出体外，肾功损害的病人血药浓度增高。主要用于大肠杆菌、痢疾
16、杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌等G(-)菌引起的局部或系统感染，例如尿路感染、烧伤感染、腹腔感染、肺炎以及腹膜炎等。血药峰浓度超过10 gml，谷浓度超过2gml时即可出现肾毒性和耳毒性，有报道引起肾毒性和耳毒性的发生率分别为4和17。可引起血肌酐增高、眩晕和听力减退，偶可见血清转氨酶增高、皮疹及低血钾。应注意疗程不得超过710天。对氨基糖苷类过敏及严重肾功损害者禁用，肾功不全时用药应进行药物监测。较长疗程时亦应进行血药浓度监测。治疗单纯泌尿系感染：成人1日量为34 mgkg，分2次给药；较严重的系统感染：成人1日量为465 mgkg，分23次给予。新生儿6周龄以内，一日量46.5mgkg；婴儿和儿童，1日58mgkg，分为23次给予，肌注给药。如需滴注，那么将1次药量参加50200ml输液中，缓慢滴入。近来有报导，1日按456mgkg剂量，1次肌注，效果好，且副作用少。奈替霉素主要适用于严重G(-)杆菌感染；与青霉素类或头孢菌素类联合，偶可与甲硝唑联合，作为经验疗法用于病原未查明发热患者。大量临床试验结果显示，本品治疗复杂性尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、腹腔内感染、下呼吸道感染以及其