1、1293药品评价 Drug Evaluation 2022,19（21）基金项目：江西省卫生计生委科技计划项目（20185191）作者简介：万青，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:通信作者：胡翔，副主任药师。研究方向：药事管理与临床药学。E-mail:伏立康唑的骨代谢毒性：基于 FAERS 对伏立康唑上市后不良反应信号的挖掘与分析万青，赖鑫，彭洪薇，潘德城，胡锦芳，胡翔南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330000摘要目的：通过对美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）进行检索，挖掘伏立康唑上市后的安全警戒信号，为临床合理用药提供参考。方法：提取 FAER
2、S 数据库 2004 年 1 月至 2020 年 9 月关于伏立康唑的不良事件报告，采用比例失衡法（ROR 法及 PRR 法）对其进行不良反应信号挖掘及分析。结果：提取 FAERS 数据库信息得到伏立康唑不良事件（ADE）报告 8 601 份，采用 ROR 法和 PRR 法计算共得到伏立康唑不良反应（ADR）信号375 个，筛选出的信号强度前 20 位的首选术语（PT）中未在说明书中出现的信号共计 7 个，分别为：氟化物增加、黄斑浑浊、氟中毒、出血时间缩短、肥大性骨关节病、舌坏死、高转换型骨病，多为骨代谢相关 ADE。骨代谢相关 ADE大多为中青年人，氟化物增加或中毒大多发生在长时间使用伏立康
3、唑的患者（279 天）。结论：伏立康唑不良反应信号累及器官系统达 22 个，除需关注已知的精神、肝脏等相关不良反应外，还需要密切关注长疗程伏立康唑治疗患者骨骼系统的不良反应；伏立康唑导致的骨病变可能与体内氟含量高存在密切关系。关键词伏立康唑；药物相关性副作用和不良反应；信号挖掘；比例失衡法DOI:10.19939/ki.1672-2809.2022.21.04Bone Metabolic Toxicity of Voriconazole:Data Mining and Safety Analysis of Voriconazole Based on FAERS DatabaseWAN Qing
4、,LAI Xin,PENG Hongwei,PAN Decheng,HU Jingfang,HU XiangThe First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang Jiangxi 330000,China.Abstract Objective:To explore the safety warning signals of voriconazole after its marketing in the Food and Drug Administration(FDA)Adverse Event Reporting System
5、(FAERS)to provide reference for clinical rational drug use.Methods:Data were obtained from FAERS database from January 2004 to September 2020.The reported odds ratio method(ROR)and proportional report ratio method(PRR)were utilized to detect and analysis the adverser reactions signals of voriconazol
6、e.Results:A total of 8 601 reports of voriconazole as a major suspected drug after deduplication were extracted.A total of 375 signals were detected by ROR and PRR.A total of 7 signals in the top 20 preferred terms(PT)of signal strength were found that did not appear in the specification,such as:flu
7、oride increase,macular opacity,fluorosis,bleeding time shortened,hypertrophic osteoarthropathy,tongue necrosis,high turnover osteopathy,mostly of them were related to bone metabolism.Bone metabolism-related ADE was mostly young and middle-aged people,and fluoride increase or fluorosis mostly occurre
8、d in patients with prolonged voriconazole use(279 days).Conclusion:Voriconazole ADR signals involve 22 organ systems.In addition to pay attention to known mental and hepatic ADR,close attention should be paid to its damage of other organ systems,such as skeletal system.Also found that voriconazole i
9、nduced bone injury may be closely related to high level of fluoride in vivo.Key Words Voriconazole;Drug-related side effects and adverse reactions;Data mining;Non-proportional analysis药物研究侵袭性真菌感染是免疫功能低下患者常见的并发症，其发病率高并且死亡率高1。其主要预防及治疗药物包括：两性霉素 B、三唑类、棘白菌素类等，由于两性霉素 B 的毒副作用2，三唑类抗真菌药物已成为治疗和预防许多系统真菌病的一线药物3
10、。伏立康唑于 2002 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，目前是侵袭性曲霉感染和克柔1294药品评价 Drug Evaluation 2022,19（21）念珠菌感染的一线治疗药物4-5。伏立康唑现有静脉制剂及口服制剂 2 种剂型，其生物利用度较高，静脉制剂与口服制剂可相互转换。近年来，随着抗真菌药物的广泛使用和不规范使用亦导致了各种耐药菌的出现，伏立康唑使用量越来越大、使用时的合并疾病越来越复杂，其药物不良反应风险也越来越高6-7。因此，我们需要密切关注抗真菌药物的联合用药状况，了解药物自身的不良反应情况，尽量避免药源性不良事件的产生
11、，提高患者的用药安全性。伏立康唑说明书提到其不良反应以神经功能损害、视觉损害、肝肾功能损害以及心血管系统损害较为常见8。但其上市后的安全性评价相对较少。基于此，本研究拟通过 FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS）对回顾性药物警戒研究，使用最新的药品不良事件（ADE）报告，结合国内外药品说明书，对真实世界中伏立康唑的不良反应（ADR）进行信号挖掘及分析，为临床合理用药提供参考。1 资料与方法1.1 数据来源本研究选用 FDA 建立的 FAERS 数据库。FARES数据库是 FDA 按季度公示的公开数据库，由患者、药师、律师、
12、医院和药厂等报告给 FDA 的药品不良事件构成。本研究提取 2004 年第 1 季度至 2020 年第3季度共63个季度关于伏立康唑的不良事件报告。1.2 数据筛选数据包括患者的人口学和行政信息、药物/生物信息、不良事件、患者结果、报告来源、药物治疗的开始和结束日期等内容，使用 JAVA 数据库对其进行去重。删除重复报告后，以 FDA 批准药品及不良反应公众数据库中伏立康唑的通用名“voriconazole”和商品名“VFEND”为检索词，从中筛选出以伏立康唑为首要怀疑药物的报告共计8 601 例。不良反应发生时间为不良事件时间减去药物治疗的开始时间。1.3 数据分析与统计 按照国际医学科学组
13、织理事会发布的国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中药物不良反应术语集首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）进行映射及标准化，本研究采用 MedDRA（23.1）对所有 SOC 及 PT 进行分类。本研究采用报告比数比（reporting odds ratio，ROR），比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）识别药物和不良事件（AE）之间的关联9，两种风险信号分析方法的计算公式和判断标准见表
14、1。在本研究中，当 2 项指标中至少有 1 项符合标准时，提取 AE10-12。所有统计分析均使用 Microsoft Excel 2019 完成。表1 两种风险信号分析方法的计算公式及判断标准方法计算公式判断标准RORROR=ad/bc95%CI1，a 395%CI=eln（ROR）1.96（1/a+1/b+1/c+1/d）0.5PRRPRR=a（c+d）/c（a+b）PRR 2，2 4，a 32=（ad-bc）2（a+b+c+d）/（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）注：ROR表示报告比数比法；PRR表示比例报告比值比法；a表示目标药物的目标AE报告数；b表示目标药物的其他AE报告数；
15、c表示非目标药物的目标AE报告数；d表示非目标药物的其他AE报告数。2 结果2.1 ADE 报告的基本情况2004 年一季度至 2020 年三季度 FARES 数据库去重后共收集到 12 552 807 份报告，其中首要怀疑药物为伏立康唑的 ADE 报告共 8 601 份。伏立康唑不良事件报告以男性患者居多（51.69%），在已知年龄的患者中，中位年龄为 49 岁，报告人员以医务工作人员为主（75.99%）。报告基本信息见表 2。表2 伏立康唑相关不良事件报告基本信息信息分类报告份数构成比/%性别男性4 44651.69女性2 89233.62未知1 26314.68年龄/岁0176297.3
16、118643 10136.05 652 65430.86未知2 21725.78报告者职业医生2 77532.26药师1 23714.38其他卫生专业人士2 52429.35律师30.03消费者1 71219.90不清楚3504.072.2 不良反应信号分析结果根据两种分析方法，对获得的 ADE 报告进行数据分析，得到 496 种以伏立康唑为首要怀疑对象的信号 PT，对其进行筛除，排除产品问题、各类损伤及手术并发症等与药物无关的信号，最终获得375 种信号 PT。表 3 列出了 PRR 和 ROR 值前 20位的不良反应信号，信号强度强的前 20 位的 PT 说明书未提及的共计 7 个，分别为：氟化物增加、黄斑浑浊、氟中毒、出血时间缩短、肥大性骨关节病、舌坏死、高转换型骨病，多为骨代谢相关 ADR。1295药品评价 Drug Evaluation 2022,19（21）2.3 骨代谢相关 ADE 结果分析进一步对这些骨代谢相关 ADE 分析，如表 4所示，骨代谢相关 ADE 发生人群大部分集中在成年人（1864 岁），滑膜炎男性患者较女性患者多（50 vs 28），高转换型骨病报道较少