1、甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 型糖尿病临床效果观察王 芳，赵 静，王梦莹，李庆凤基金项目：安徽省重点研究与开发计划（）作者单位：安徽 宿州，安徽医科大学附属宿州医院 宿州市立医院内分泌科作者简介：王芳，硕士研究生，主治医师。主要从事内分泌与代谢病方向研究通讯作者：李庆凤，：摘要 目的 探讨甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 型糖尿病（）的效果及安全性。方法回顾性分析 年 月 年 月收治的 例，根据治疗方案分为观察组和对照组，每组 例。对照组予以甘精胰岛素治疗，观察组予以甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗。比较 组治疗前后血糖相关指标空腹血糖（）、餐后 血糖（）及糖化血红蛋白（）、血脂低密度脂蛋白胆固醇（）、三酰
2、甘油（）、总胆固醇（）水平、胰岛功能胰岛素抵抗指数（）和胰岛 细胞功能指数（）、炎性因子白细胞介素（）、肿瘤坏死因子（）、淀粉样蛋白（）、外周血磷脂酰肌醇激酶（）蛋白激酶（）信号通路相关蛋白表达水平，统计 组不良反应发生情况。结果治疗、周后，观察组 高于对照组，、水平低于对照组（.，.）。治疗、周后，观察组、低于对照组（.，.）。组不良反应发生率比较差异无统计学意义（.）。结论甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 具有一定安全性，有助于改善患者胰岛功能，调控血糖、血脂水平，其机制可能与微炎症状态及外周血 信号通路改善有关。关键词 糖尿病，型；利拉鲁肽；甘精胰岛素；血糖；低密度脂蛋白胆固醇；白细胞介素；血
3、清淀粉样蛋白 中国图书资料分类号 文献标志码 文章编号（），（，）（）（）（），（），（）（），（），（），（），（）（），（），（），（），（）（），（.，.），（.，.）（），；临床误诊误治 23 年 2 月 第 36 卷 第 2 期 ,36,2 Februgary 23 型糖尿病（，）是一种以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对受损为主要特征的慢性内分泌代谢性障碍疾病，可损伤胰岛 细胞功能，加剧胰岛素抵抗，增加心血管疾病发生风险。相关研究显示，磷脂酰肌醇激酶（）蛋白激酶（）信号通路与胰岛素抵抗密切相关。目前临床针对 患者主要采用基础胰岛素治疗，但其在调控患者血脂水平方面效果不甚理想。利拉鲁
4、肽是一种胰高血糖素样肽（）类似物，可改善胰岛功能，发挥良好降糖效果，但有关其与甘精胰岛素联合对 患者 信号通路影响的临床研究较少。基于此，本研究尝试采用甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，探讨其对患者胰岛功能及外周血 信号通路的影响，旨在为临床治疗提供科学指导。现报告如下。资料与方法.一般资料回顾性分析 年 月年 月我院收治的 例的临床资料，根据治疗方案分为观察组和对照组，每组 例。观察组男 例，女 例；年龄（）岁；病程 （）年；体质量指数 （）；对照组男 例，女 例；年龄 （）岁；病程 （.）年；体 质 量 指 数.（.）。组性别、年龄、病程、体质量指数比较差异无统计学意义（.），具有可比性。.病例
5、选择标准 纳入标准：均符合 诊断标准，且糖化血红蛋白（）.；临床资料完整。排除标准：对甘精胰岛素、利拉鲁肽等药物过敏者；型糖尿病者；糖尿病急性并发症或严重慢性并发症者；长期口服免疫抑制剂、糖皮质激素等药物者；库欣综合征、甲状腺功能异常等所致肥胖者；合并严重心脑血管疾病者；合并肝肾等脏器功能障碍者；合并神经官能症或精神行为异常者。.方法 组均加强健康宣教、饮食指导，嘱患者养成良好生活习惯，同时给予二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：）.口服，。在此基础上，对照组初期睡前皮下注射注射用甘精胰岛素（珠海联邦制药股份有限公司，国药准字：），根据血糖控制情况调整注射剂量。观察组在甘精胰岛素连
6、续加量 空腹血糖（）降低仍不理想时，睡前皮下注射利拉鲁肽（，批准文号：）.，若未出现严重不良反应，周后剂 量 增 至.，耐 受 周 后 调 整 为.，药物剂量更改过程中若存在难以耐受的不良反应可下调剂量，周后剂量维持在.。组均持续治疗 周，治疗期间，定期电话或上门随访，周 次。.观察指标胰岛功能：分别于治疗前、治疗 周、周计算 组稳态模型胰岛素抵抗指数（）和胰岛 细胞功能指数（），其中 空腹胰岛素（）.，（.）。血糖、血脂、微炎症状态水平：分别于治疗前、治疗 周、周后空腹取外周静脉血 ，条件下静置 ，离心 ，取上层清液，低温保存。应用日本 公司 全自动生化分析仪测定、餐后 血糖（）、低密度脂蛋
7、白胆固醇（）、三酰甘油（）、总胆固醇（）水平；应用酶联免疫吸附试验试剂盒测定白细胞介素（）、肿瘤坏死因子（）、淀粉样蛋白（）水平。信号通路相关蛋白表达：应用密度梯度离心法获取单个核细胞，采用 检测、蛋白表达水平。不良反应：包括胃肠道反应（恶心、呕吐）、注射部位反应（发红、疼痛、瘙痒等）、低血糖。.统计学方法 应用 .软件处理数据。正态分布计量资料以均数 标准差（）表示，采用 检验；计数资料以率（）表示，采用 检验。均采用双侧检验，.为检验水准。结果.胰岛功能 组治疗前、水平比较差异无统计学意义（.）；治疗、周后，组 低于治疗前，水平高于治疗前（.）；治疗、周后，观察组低于对照组，高于对照组（.
8、）。见表。.血糖水平 组治疗前、水平比较差异无统计学意义（.）；治疗、周后，组、水平低于治疗前，且观察组低于对照组（.，.）。见表。.血脂水平 组治疗前、水平比较差异无统计学意义（.）；治疗、周后，组、水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（.）。见表。.炎性因子水平 组治疗前、临床误诊误治 23 年 2 月 第 36 卷 第 2 期 ,36,2 Februgary 23水平比较差异无统计学意义（.）；治疗、周后，组、水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（.，.）。见表。.信号通路相关蛋白表达水平 组治疗前、蛋白表达水平比较差异无统计学意义（.）；治疗、周后，组、表达水平低于治
9、疗前，且观察组低于对照组（.，.）。见表。.不良事件发生情况 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（.）。见表。表 组 治疗前后胰岛功能比较（）组别例数治疗前 治疗 周后治疗 周后治疗前 治疗 周后治疗 周后观察组 对照组 注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗；为 型糖尿病，为稳态模型胰岛素抵抗指数，为胰岛 细胞功能指数；与治疗前比较，.；与对照组比较，.表 组 治疗前后血糖水平比较（）组别例数（）治疗前治疗 周后治疗 周后 （）治疗前治疗 周后观察组 对照组 组别例数 （）治疗 周后（）治疗前治疗 周后治疗 周后观察组 对照组 注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁
10、肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗；为 型糖尿病，为空腹血糖，为餐后 血糖，为糖化血红蛋白；与治疗前比较，.；与对照组比较，.，.表 组 治疗前后血脂水平比较（，）组别例数治疗前治疗 周后治疗 周后治疗前治疗 周后观察组 对照组 组别例数治疗 周后治疗前治疗 周后治疗 周后观察组 对照组 注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗；为三酰甘油，为低密度脂蛋白胆固醇，为总胆固醇；与治疗前比较，.；与对照组比较，.表 组 治疗前后炎性因子水平比较（）组别例数（）治疗前治疗 周后治疗 周后（）治疗前治疗 周后观察组 对照组 组别例数（）治疗 周后（）治疗前治疗 周后治疗 周后观
11、察组 对照组 注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗；为白细胞介素，为淀粉样蛋白，为肿瘤坏死因子；与治疗前比较，.；与对照组比较，.临床误诊误治 23 年 2 月 第 36 卷 第 2 期 ,36,2 Februgary 23表 组 治疗前后 信号通路相关蛋白表达水平比较（）组别例数治疗前治疗 周后治疗 周后治疗前治疗 周后治疗 周后观察组 对照组 注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗；为磷脂酰肌醇激酶，为蛋白激酶；与治疗前比较，.；与对照组比较，.表 组 治疗期间不良反应发生率比较例（）组别例数胃肠道反应注射部位反应低血糖总发生观察组
12、（）（）（）（）对照组（）（）（）注：观察组给予甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗，对照组给予甘精胰岛素治疗 讨论 近年来，我国 发生率呈逐渐升高与年轻化趋势。甘精胰岛素治疗具有药效持久、不良反应小等特点，可在短期内控制 患者血糖水平，有效弥补胰岛 细胞功能障碍所致胰岛素分泌减少，但其代谢速度较慢，长期使用会出现胰岛素抵抗，影响患者远期预后。因此，胰岛素联合其他作用机制降糖药物是目前治疗 的新思路。相关报道指出，所致肠促胰效应、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽应答损伤可能是导致胰岛功能损伤的重要机制。同时，胰岛素抵抗会引起脂质代谢紊乱，导致血液中、水平显著增高。利拉鲁肽可作用于胰岛 细胞上的 受体，利用葡萄糖
13、浓度依赖模式促进 细胞释放胰岛素，抑制 细胞表达，强化胰岛素活性，双向调节胰岛功能，阻断胰高糖素分泌进程，且其还能延缓胃排空，抑制食欲中枢传导，减少能量摄入，控制体质量，有效调节 水平，从而达到有效降糖的目的。本研究结果显示，治疗、周后，观察组、低于对照组，高于对照组。提示甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 能有效改善糖脂代谢与胰岛功能。与金康等研究结果相似，分析机制可能为，二者联合可发挥协同作用机制，强化降糖效果，抑制垂体促性腺激素分泌，调节机体氧化应激状态，负反馈调节胰岛素分泌，从而调节脂质代谢紊乱，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛功能。有研究认为，中胰岛素耐受及胰岛素分泌障碍是由慢性炎症所致，炎症反应及
14、微炎症状况可通过直接调控胰岛素信号传导链，诱发胰岛素抵抗，参与 及其慢性并发症的发生、发展。是一种淋巴因子，主要产生于活化的 细胞，可诱导肝细胞合成急性期蛋白，介导炎症反应发生。是评估机体炎症反应的敏感性指标。主要产生于巨噬细胞等，可活化 细胞，释放大量炎性介质，参与炎症反应发生。相关研究表明，、可能间接影响胰岛功能，在 发生、发展中扮演着重要角色。本研究结果显示，治疗、周后，、水平下降，微炎症状态得到改善，这可能与利拉鲁肽能缓解炎性细胞浸润，减轻氧化应激有关。此外，本研究对 患者外周血 信号通路相关蛋白表达水平分析发现，观察组治疗、周后、表达水平低于对照组。信号通路是胰岛素纠正血糖紊乱的关键
15、通路之一，参与体内糖脂代谢病理生理机制。胰岛素刺激作用于葡萄糖转运体、内皮型一氧化氮合成酶等一系列底物受体分子，可上调、蛋白表达，刺激 信号通路传导，引起血管内皮功能损伤，调控葡萄糖转运，加重胰岛细胞功能损伤，从而诱发糖脂代谢紊乱，促进胰岛素抵抗发生。上述结果提示，甘精胰岛素联合利拉鲁肽有助于改善 患者外周血 信号通路，这可能归因于利拉鲁肽有助于增强肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性，缓解胰岛素抵抗。推测甘精胰岛素联合利拉鲁肽调控外周血 信号通路可能是调控 患者糖脂代谢、减轻胰岛功能障碍的重要机制。本研究还发现，组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 具有一定安全性
16、。综上所述，甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗 具有一定安全性，有助于改善患者胰岛功能，调控血糖、血脂水平，分析其机制可能与微炎症状态及外周血 信号通路改善有关。本研究不临床误诊误治 23 年 2 月 第 36 卷 第 2 期 ,36,2 Februgary 23足之处在于纳入样本量小，且为回顾性研究，导致研究结果可能存在一定偏倚，今后需扩大样本量，开展前瞻性研究进一步论证结果，为临床治疗 提供更加有价值信息。参考文献 ，（）：，（）：贺春燕，黄伟，周锋，等 型糖尿病患者血清可溶性信号素 水平及其对糖尿病微血管并发症的预测价值 中国医师进修杂志，（）：，（）：，：，（）：中华医学会糖尿病学分会 中国 型糖尿病防治指南（年版）中华糖尿病杂志，（）：魏亚兰，吴玉红，胡丽格，等 磷酸西格列汀联合二甲双胍对 型糖尿病患者血糖控制及微炎性反应状态的影响 中国医师进修杂志，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：刘虹丽，张帆，洪小瑜，等 基于肠促胰素效应的 型糖尿病骨代谢异常的致病机制探究 中国医学创新，（）：赵会荣，李思源，李军，等 新疆绝经后 型糖尿病女性患者脂质代谢与骨密度的关系 第二军医大学学报，（