1、第二十第二十 章章 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 与生长因子与生长因子 概述概述 第一节第一节 癌基因癌基因 第二节第二节 抑癌基因抑癌基因 第三节第三节 生长因子生长因子 概述局部概述局部 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系：癌基因、抑癌基因与生长因子的关系：癌基因癌基因 抑癌基因抑癌基因 细胞细胞 生长因子生长因子 正调控正调控 负调控负调控 产物产物 癌基因在蛋白质水平上癌基因在蛋白质水平上促进促进细胞生长，抑制细胞生长，抑制细胞分化；细胞分化；抑癌基因在蛋白质水平上抑癌基因在蛋白质水平上抑制抑制细胞生长，促细胞生长，促进细胞分化；进细胞分化；生长因子是癌基因的生长因子是癌基因的一种蛋
2、白质一种蛋白质产物。产物。第一节第一节 癌基因癌基因 1.癌基因癌基因oncogene 一类能在体外引起细胞转化一类能在体外引起细胞转化,在体内诱发肿瘤的基因在体内诱发肿瘤的基因,分为病毒分为病毒癌基因和细胞癌基因。细胞癌基癌基因和细胞癌基因。细胞癌基因是细胞内遗传物质的组成成分，因是细胞内遗传物质的组成成分，在正常情况下在正常情况下,处于静止或低表达处于静止或低表达状态，对维持细胞正常功能具有状态，对维持细胞正常功能具有重要作用。重要作用。2.1 定义:存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使靶细胞持续增殖。2 2、病毒癌基因病毒癌基因(virus
3、oncogene,v(virus oncogene,v-onc)onc)调节和调节和 启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端 重复序列重复序列 癌基因癌基因 正常的病毒基因正常的病毒基因 产生病毒产生病毒 核心蛋白核心蛋白 产生逆转录产生逆转录 酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白 产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶 2.2 鸡肉瘤病毒基因组结构鸡肉瘤病毒基因组结构 (DNA形式形式)2.3 RNA病毒与宿组细胞基因组整合过程示意图 3 3、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)3.1 定义:存在于生物正常
4、细胞基因组中的存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，在正癌基因，在正常情况下，处于静止或低表达状态，对维持细胞正常常情况下，处于静止或低表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用。功能具有重要作用。其表达产物促进细胞生长其表达产物促进细胞生长增殖增殖,抑制细胞分化的基因，抑制细胞分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。也称它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。也称为为原癌基因原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。3.2 细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点:广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来表达；作
5、用通过其产物蛋白质来表达；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。3.3 常见常见细胞癌基因的族类及其产物细胞癌基因的族类及其产物:srcsrc家族 酪氨酸蛋白激酶，胞膜内面或跨膜 rasras家族 P21，具GTP酶活性 mycmyc家族 核内DNA结合蛋白 sissis家族 P28(类人血小板源生长因子)mybmyb家族 核蛋白，转录因子 定位 功能 癌基因，产物 分泌蛋白 生长因子 sis PDGF链 跨膜蛋白 受体型酪氨酸激酶 erb B,EGF受体 erb B2,EGF样受体 (neu)fms,CSF-1受体 膜结合蛋白 G-蛋白 ras p21ras 非
6、受体型酪氨酸激酶 src pp60src 胞浆可溶性蛋白 非受体型酪氨酸激酶 ab1 丝氨酸/苏氨酸激酶 raf 信号转导连接蛋白 crk,SH2/SH3调节蛋白 vav,SH2调节蛋白 胞核蛋白转录因子 myc myb fos jun erb A,T3受体 3.4 细胞癌基因按其产物定位和功能分类 3.5 3.5 细胞癌基因的激活细胞癌基因的激活 3.5.1 定义：定义：不致癌的不致癌的c-onc在特定的情况下转在特定的情况下转变成致癌性的变成致癌性的,导致细胞转化，进而形成肿瘤。导致细胞转化，进而形成肿瘤。3.5.2 方式：方式：获得启动子与增强子 染色体易位 原癌基因扩增 点突变 3.5
7、.3 3.5.3 结果：结果：出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几 种激活方式种激活方式,例如例如c-myc:基因扩增基因扩增,基因重排基因重排;ras:突变。突变。肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于 肿瘤发生的不同阶段。肿瘤发生的不同阶段。3.6 3.6 常见常见原癌基因的产物与功能：原癌基因的产物与功能：细胞外生长因子：细胞外生长因子：sissis等等 跨膜的生长因子受体：跨膜的生长因子受体：erb B
8、erb B等等 细胞内信号传导体：细胞内信号传导体：c c-srcsrc、c c-ablabl、c c-rasras、c c-masmas、H H-rasras、K K-rasras、N N-rasras、crkcrk 核内转录因子：核内转录因子：mycmyc、fosfos 4.v-onc与c-onc的关系:v-onc来源于c-onc，但存在碱基差异。病毒癌基因对病毒本身无关紧要，却可使宿主细胞转化，引起肿瘤，而细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动至关紧要。正常的细胞癌基因并不致癌，只有当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化。第二节第二节 抑癌基因抑癌基因 Cancer su
9、ppressive gene,antiCancer suppressive gene,anti-oncogene oncogene 1.定义:抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因,当其缺失或突变时，可导致细胞恶性转化。2.抑癌基因的发现(细胞杂交试验)：正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因失去某些基因 肿瘤细胞肿瘤细胞 3.3.4.4.抑癌基因的作用机制抑癌基因的作用机制 4.1 视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)4.1.1 正常情况正常情况下 4.1.2 缺失或突变时缺失或突变时,丧失抑
10、制丧失抑制E-2F的能力，的能力，细胞增殖活泼，导致肿瘤发生细胞增殖活泼，导致肿瘤发生 4.2 P53蛋白 4.2.1 P53P53蛋白的组成蛋白的组成 酸性区 核心区 碱性区 N C 酸性区：酸性区：易被蛋白酶水解。核心区：核心区：结合DNA.碱性区；碱性区；形成四聚体，具转化活性，含多个磷酸化位点。解链酶解链酶 抑抑 制制 P P53蛋白蛋白 P P53蛋白蛋白 复制因子复制因子A 细胞自杀细胞自杀 4.2.2 功能：功能：监控基因的完整性。监控基因的完整性。途径途径：途径途径：途径途径：突变的突变的P53蛋白不仅失去抑癌作用，而且具有癌基因作用蛋白不仅失去抑癌作用，而且具有癌基因作用 第
11、三节第三节 生生 长长 因因 子子 growth factor growth factor 1.定义：通过靶细胞的特异受体，将信息传 递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。2.作用模式作用模式：内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)3.4.生长因子作用机制生长因子作用机制 产生相应第二信使 胞内相关蛋白 质被磷酸化 与与膜受体膜受体结合结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与与胞内受体胞内受体结合 生长因子 受体复合物，活化相关基因 5.5.癌基因、抑癌基因、生长因子癌基因、抑癌基因、生长因子 与疾病的关系与疾病的
12、关系 5.1 细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号 所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素诱导因素：野生型P53基因 抑制因素抑制因素：突变型P53基因 神经生长因子(NGF)5.2.1 原发性高血压：原发性高血压：myc fos的激活促平滑肌细胞增生 P53低表达或突变 5.2.2 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生 5.2.3 心肌肥厚：心肌肥厚：ras myb myc fos等过量表达 IGF TGF FGF与之有关 5.2 心血管疾病心血管疾病 小结:1.癌基因(oncogene)定义分类.2.原癌基因特点活化机制分类.3.抑癌基因(anti-oncogene)定义.4.RbP53抑癌机理.5.生长因子定义.