1、31安徽医专学报 2022 年 21 卷第 6 期重复经颅磁刺激联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的研究植丽冰 冼彩华 陈狄龙【中图分类号】R749.3【文献标识码】【文章编号】2097-0196（2022）06-0031-03【摘 要】目的：探讨重复经颅磁刺激（rTMS）联合氯氮平治疗难治性精神分裂症（SCH）的疗效。方法：将医院收治的84例难治性SCH患者按随机分配原则分为两组，各42例。研究组以rTMS联合氯氮平治疗，对照组仅以氯氮平治疗，比较两组治疗效果。结果：治疗后，研究组患者PANSS评分低于对照组，Hcy水平低于对照组，MMSE评分高于对照组，治疗总有效率优于对照组（均P0.05）；
2、两组患者治疗前后血清IL-10水平及不良反应差异均无统计学意义（P0.05）。结论：针对难治性SCH以rTMS联合氯氮平治疗疗效确切，可改善临床症状，提升认知功能，降低同型半胱氨酸水平，安全性高。【关键词】重复经颅磁刺激氯氮平难治性精神分裂症认知障碍白细胞介素-10同型半胱氨酸精神分裂症（schizophrenia，SCH）在精神疾病中属常见病、多发病，该病可致患者出现感知、思维、认知、情感及行为等方面的改变，难治性精神分裂症是在病程超过6个月且接受过至少2种非典型抗精神病药物规范治疗6周以上但疗效不佳者，增加了治疗难度1。目前，药物是治疗难治性SCH的重要手段，其中氯氮平为临床中常用抗精神病
3、药物，可有效缓解精神分裂症的症状，并对改善患者认知功能具有积极效果，但本病发病机制较复杂，单独使用该药物疗效有限。随着医疗技术的发展，重复经颅磁刺激（rTMS）在精神分裂症治疗中得到广泛应用2。而目前对于rTMS联合氯氮平治疗对难治性SCH患者认知障碍、生化指标IL-10、Hcy水平的影响的报道较少。本院近年来通过rTMS联合氯氮平治疗难治性SCH患者，疗效突出，现报道如下：1 资料与方法1.1一 般 资 料纳 入2021年7月1日-2022年1月31日本医院收治的84例难治性SCH患者，随机分配为两组，各42例。研究组男19例，女23例；年龄2270岁，平均年龄（46.629.15）岁；病程
4、8个月3年，平均（1.450.32）年；对照组男17例，女25例；年龄2068岁，平均年龄（45.2310.56）岁；病程10个月3年，平均（1.500.35）年。两组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有对比性。本研究取得院内伦理委员会审批。1.2纳入及排除标准纳入标准：符合 中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）3中精神分裂症的诊断标准，符合难治性精神分裂症的定义标准，接受过至少种非典型抗精神病药物规范治疗6周以上，疗效不佳者；年龄范围2070岁；病程6个月；患者家属知晓研究目的、方法并协助患者积极配合研究。排除标准：急性心脑血管疾病，或严重躯体疾病者；
5、酒精或药物依赖者；过敏体质，对氯氮平禁忌者；难以耐受经颅磁刺激治疗者；妊娠或哺乳期女性；近6个月内有氯氮平服用史。1.3治疗方法对照组：仅口服氯氮平片（批准文号H44021425，规格：25mg*100片）治疗，起始剂量为25mg/次，早、晚各1次，1周内逐渐加量，剂量可加至200500mg/d。研究组：在对照组基础上给予rTMS治疗，其中氯氮平用法用量与对照组相同，rTMS方法如下：针对阴性症状者，于患者左侧颞叶外侧区放置电极，频率：15Hz，15min/次，单次刺激时间：维持2s，每2次间隔时间为30s，共刺激30次；针对阳性症状者，于患者左侧颞顶叶放置磁刺激仪电极，并于头皮放置线圈，频率
6、：1Hz，20min/次，单次刺激时间：维持10s，每2次间隔时间为3s，共刺激10次；14周时5次/周，58周时2次/周。两组均连续治疗8周，治疗期间禁止服用其他抗精神病药物。1.4观察指标临床症状：以阳性与阴性症状量表（PANSS）评分评估患者治疗前、治疗8周后症状改善情况，该量表包括3个部分，即一般精神病理量表、阳性量表和阴性量表，采用17分7级评定法，评分越高表明患者症状越严重。认知功能：以简易智力状态检查量表（MMSE）4评估患者治疗前、治疗8周后认知功能，该量表包括地点定向力、时间定向力、注意力及计算力、即刻记忆、视空间、延迟记忆及语言7个方面，共30项题目，评分范围为030分，评
7、分越低则认知功能障碍越严重。生化指标：治疗前后取患者肘静脉血3mL，以3000r/min转速度离心处理10min（离心半径15cm），取上清液放置-80冰箱储存，作者单位：广东省肇庆复退军人医院广东肇庆526070基金项目：肇庆市科技计划项目（编号：2021040314049）2022-09-23收稿，2022-11-05修回临床医学研究32以酶循环法测定血液中同型半胱氨酸（Hcy）含量，试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司；以化学发光法检测血清白细胞介素-10（IL-10）含量，试剂盒购自广州金域医学检验中心有限公司。疗效评估：治疗8周后根据PANSS评分评估两组患者的临床疗效。不良反应：
8、统计两组治疗期间出现恶心、嗜睡、便秘等不良反应的发生率。1.5疗效评定根据PANSS评分评估临床疗效。基本治愈：临床症状基本消失，各项精神活动障碍恢复正常，PANSS评分降低75%；显效：临床症状及各项精神活动障碍均显著改善，PANSS评分降低50%74%；有效：临床症状及各项精神活动障碍明显好转，PANSS评分降低25%49%；无效：临床症状及各项精神活动障碍无改善或加重，PANSS评分降低25%。有效率=基本治愈例数+显效例数+有效例数/总例数100%。1.6统计学方法应用SPSS23.0统计学软件处理数据，计量资料以（xs）描述，采用t检验；计数资料以n（%）描述，采用2检验，P0.05
9、为差异具有统计学意义。2 结 果2.1两组患者PANSS评分、MMSE评分比较两组患者治疗后PANSS评分较治疗前均降低，研究组降低更显著（P0.05）；两组患者治疗后MMSE评分较治疗前均提高，研究组提高更显著（P0.05），见表1。2.2两组患者生化指标IL-10、Hcy水平比较两组患者治疗前后IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；两组患者治疗后Hcy水平较治疗前均降低，研究组降低更显著（P0.05），见表2。表1 两组患者PANSS评分、MMSE评分比较（xs，分）组别nPANSS 评分MMSE 评分治疗前治疗后tP治疗前治疗后tP研究组4281.557.1043.486
10、.1567.5950.00113.423.7022.784.1416.6190.001对照组4282.928.1656.727.6040.1410.00114.053.2118.603.926.9710.001t0.8218.7770.8344.751P0.2680.0010.2350.001表2 两组患者生化指标IL-10、Hcy水平比较（xs）组别nIL-10(pg/mL)Hcy(moLL-1)治疗前治疗后tP治疗前治疗后tP研究组423.980.673.560.650.7460.33520.225.1012.962.3412.8910.001对照组423.850.543.600.600.
11、3830.67519.784.9515.143.257.1090.001t0.9790.2930.4013.528P0.2140.8020.7050.0012.3两组患者疗效比较研究组患者的治疗总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P0.05），见表3。表3 两组患者疗效比较 例(%)组别n 基本治愈显效有效无效总有效率研究组 42 23(54.76)11(26.19)5(11.90)3(7.14)92.86%对照组 42 10(23.81)14(33.33)7(16.67)11(26.19)73.81%24.200P0.0402.4 两组患者不良反应总发生率比较 两组患者不良反应总发生率比
12、较，差异无统计学意义（P0.05），见表4。表4 两组患者不良反应总发生率比较 例(%)组别n恶心嗜睡便秘总发生率研究组421(2.38)1(2.38)1(2.38)7.14%对照组4202(4.76)2(4.76)9.52%20.156P0.6933 讨 论现代医学对于SCH的发病机制尚不完全清楚，多认为与社会心理学、遗传学及神经生物学等多方面因素有关，症状表现为退缩、孤僻、情感冷漠等阴性症状和兴奋、妄想、幻觉等阳性症状，因此类患者易出现伤人及自残等行为，严重危害其身心健康及家庭、社会和谐。故及时采取规范的治疗措施，可以缓解患者精神分裂症状，以防止发生不良事件。氯氮平为精神科常用的抗精神病药
13、物，该药物对5-羟色胺受体、多巴胺有阻断作用，且有促进皮质多巴胺释放和抗组胺、抗a-肾上腺素受体作用5。但因SCH患者需长期用药治疗，而长期服用氯氮平可引发患者代谢紊乱、体质量增加等不良反应，对患者机体造成不良影响，因此临床多选择联合治疗方案。重复经颅磁刺激（rTMS）为一种可调制神经功能的新型技术，该技术属于非侵入性操作，主要通过重复脉冲磁场作用于头皮对脑区域进行刺激产生兴奋作用6。大脑左侧颞叶外侧区域是与患者认知功能和阴性症状有关的区域，左侧颞顶叶是与患者阳性症状有密切关系的区域，通过rTMS刺激阴性和阳性有关的这两个区域可增强皮质的代谢率和兴奋性，对神经网络功能的重建有促进作用，有利于提
14、升患者的认知功能。经临床观察发现，将rTMS与氯氮平联合使用，有助于改善患者33安徽医专学报 2022 年 21 卷第 6 期阴性和阳性症状，进而提升临床治疗效果。经数据观察显示，研究组患者的临床治疗总有效率高于对照组，提示rTMS联合氯氮平治疗难治性SCH可提升疗效。同时，因难治性SCH病因尚不明确，临床表现多样，因症状的不同对治疗方案的反应和预后也有所不同，因此对难治疗SCH的病情进行合理的评估至关重要。本研究对两组患者进行PANSS评分、MMSE评分发现，与对照组相比，研究组治疗后PANSS评分相对较低，MMSE评分相对较高，提示针对以rTMS联合氯氮平治疗难治性SCH患者可有效缓解患者
15、临床症状，提高患者的认知功能。有研究表明7，SCH的发生发展与血清Hcy水平的升高有密切关系。Hcy是由蛋氨酸转甲基化过程所产生，该指标可介导神经递质的形成，如5-羟色胺受体、多巴胺及胆碱等，且对多种抗凋亡蛋白表达有抑制作用，并加重氧化应激反应和诱导神经元细胞凋亡，是引发SCH的重要原因。同时，Hcy为一种神经毒性物质，对中枢神经系统网络的建构及正常发育产生严重影响，参与SCH病情发展过程8。经研究数据发现，两组患者治疗后血清Hcy水平均有不同程度降低，研究组降低更显著，提示rTMS联合氯氮平治疗难治性SCH有助于降低同型半胱氨酸水平。近年来，在SCH的发病机制中炎症反应的作用备受临床关注。血
16、清IL-10为Th2细胞分泌的一种抗炎细胞因子，对Th1炎症细胞因子有抑制作用，进而抑制炎症的发生和发展，而IL-10的含量与SCH患者病情发展存在一定关系8。经研究观察显示，治疗前后两组生化指标IL-10水平相比无显著变化。结果提示rTMS联合氯氮平对IL-10水平无明显改善效果。此外，经本研究观察发现，两组治疗期间仅少数患者发生轻微恶心、嗜睡及便秘情况，不良反应总发生率无显著性差异，主要为服用氯氮平所致，未采取对症治疗措施，停药后症状自行缓解，可见本研究治疗方案安全性较高，不会对患者机体产生严重的影响。综上所述，针对难治性SCH患者给予rTMS联合氯氮平治疗可进一步提升临床疗效，改善患者临床症状，提升认知功能，减少血浆同型半胱氨酸含量，且该治疗方案安全性高，值得临床借鉴。参考文献1 朱桂东,宋清海,徐伟杰,等.齐拉西酮联合奥氮平对老年难治性精神分裂症患者症状及血清瘦素和脑源性神经营养因子水平的影响J.中国慢性病预防与控制,2019,27(3):219-222.2 孙玉涛,卢秀春,李坤玉,等.重复经颅磁刺激联合奥氮平治疗精神分裂症伴幻听患者的疗效及其机制J.临床与病理杂志,2021,