1、肝硬化肝硬化 Cirrhosis 哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院 消化内科消化内科 薄挽澜薄挽澜 导课临床病例 男男 42岁岁 主诉：腹胀一个月。主诉：腹胀一个月。既往史：慢性乙型肝炎史既往史：慢性乙型肝炎史15年。年。现病史：一个月前劳累后腹胀现病史：一个月前劳累后腹胀,无腹痛，无腹痛，伴乏力、食欲不振，齿龈出血，尿量减伴乏力、食欲不振，齿龈出血，尿量减少，双下肢浮肿。少，双下肢浮肿。问题：问题：1、该患的诊断？、该患的诊断？2、治疗？、治疗？概概 述述 肝硬化肝硬化hepatic cirrhosis是各种慢性肝病开展的晚是各种慢性肝病开展的晚期阶段，病理上以肝脏弥漫性
2、纤维化期阶段，病理上以肝脏弥漫性纤维化fibrosis、假、假小叶和再生结节形成为特征。临床上，起病隐匿，病小叶和再生结节形成为特征。临床上，起病隐匿，病程开展缓慢，晚期以肝功能减退和门脉高压为主要表程开展缓慢，晚期以肝功能减退和门脉高压为主要表现，常出现多种并发症。发病顶峰年龄在现，常出现多种并发症。发病顶峰年龄在3550岁，岁，男性多见，出现并发症时死亡率高。男性多见，出现并发症时死亡率高。病毒性肝炎病毒性肝炎(hepatitis)酒精中毒欧美多见酒精中毒欧美多见 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 胆汁瘀积胆汁瘀积 肝静脉回流受阻肝静脉回流受阻 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病 工业毒物或
3、药物工业毒物或药物 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 血吸虫病血吸虫病 隐源性肝硬化隐源性肝硬化 x x x x x x x x x x 病病 因因 AetiologyAetiology 病病 因因 AetiologyAetiology 一、病毒性肝炎：我国一、病毒性肝炎：我国 主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染60-80%。通常经过慢性肝炎阶段演变而来。重叠感染可加速开展至通常经过慢性肝炎阶段演变而来。重叠感染可加速开展至肝硬化。肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可直接演急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可直接演变为肝硬化。变为肝硬化
4、。二、慢性酒精中毒：欧美国家，我国近年上升二、慢性酒精中毒：欧美国家，我国近年上升 长期大量饮酒每日摄入乙醇长期大量饮酒每日摄入乙醇g达年以上乙醇及达年以上乙醇及 中间代谢产物乙醛的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而中间代谢产物乙醛的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而 开展为肝硬化。开展为肝硬化。三、非酒精性脂肪性肝炎三、非酒精性脂肪性肝炎NASH)约约20%可开展为肝硬化。可开展为肝硬化。四、四、胆汁淤积胆汁淤积 持续肝内瘀胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可持续肝内瘀胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可 损伤肝细胞，引起原发性或继发性胆汁性肝硬化。损伤肝细胞，引起原发性或继发性胆汁性肝硬化
5、。慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭 缩窄性心包炎缩窄性心包炎 肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征Budd-Chiari综合征综合征)肝小静脉闭塞病肝小静脉闭塞病 长期淤血、缺氧长期淤血、缺氧 淤血性心源性肝硬化淤血性心源性肝硬化 五、肝静脉回流受阻五、肝静脉回流受阻 病病 因因 AetiologyAetiology 六、遗传代谢性疾病六、遗传代谢性疾病 先天性酶缺陷，致使某些物质不能被正常代谢而沉先天性酶缺陷，致使某些物质不能被正常代谢而沉积在肝脏，如肝豆状核变性铜沉积积在肝脏，如肝豆状核变性铜沉积,血色病铁质沉血色病铁质沉着，着，1-抗胰蛋白酶缺乏症等。抗胰蛋白酶缺乏症等。病病 因因 Ae
6、tiologyAetiology 七、工业毒物或药物七、工业毒物或药物 长期接触长期接触CCl4 磷砷等磷砷等 服用双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼等服用双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼等 中毒性肝炎或药物性肝炎中毒性肝炎或药物性肝炎 肝硬化肝硬化 病病 因因 AetiologyAetiology 长期服用甲氨喋呤可引起肝纤维化而开展为肝硬化长期服用甲氨喋呤可引起肝纤维化而开展为肝硬化 八、自身免疫性肝炎：可演变为肝硬化八、自身免疫性肝炎：可演变为肝硬化 九、血吸虫病九、血吸虫病 虫卵沉积于汇管区虫卵沉积于汇管区 纤维组织增生纤维组织增生 窦前性门脉高压再窦前性门脉高压再生结节不明显生结节不明显 血吸虫病
7、性肝纤维化血吸虫病性肝纤维化 十、隐源性肝硬化十、隐源性肝硬化 70%可能系非酒精性脂肪性肝炎开展而来。可能系非酒精性脂肪性肝炎开展而来。病因不明占病因不明占5-10%。病病 因因 AetiologyAetiology 病理演变过程有四个方面病理演变过程有四个方面 1、致病因素作用使肝细胞广泛变性、坏死、肝小叶、致病因素作用使肝细胞广泛变性、坏死、肝小叶纤维支架塌陷；纤维支架塌陷；2、残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规那么、残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规那么结节状肝细胞团再生结节；结节状肝细胞团再生结节；3、各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇管区、各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇
8、管区-汇管汇管区或汇管区区或汇管区-肝小叶中央静脉延伸扩展，形成纤维间肝小叶中央静脉延伸扩展，形成纤维间隔；隔；4、增生的纤维组织使汇管区、增生的纤维组织使汇管区-汇管区或汇管区汇管区或汇管区-肝小叶肝小叶中央静脉之间纤维间隔相互连接，包绕再生结节或将中央静脉之间纤维间隔相互连接，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割，改建成为假小叶残留肝小叶重新分割，改建成为假小叶典型形态典型形态改变。改变。发病机理发病机理 Pathogenesis 肝血循环的紊乱：肝血循环的紊乱：上述病理改变造成血管床缩小、闭塞和扭曲，血管受再上述病理改变造成血管床缩小、闭塞和扭曲，血管受再生结节挤压，肝内门生结节挤压，肝内
9、门V、肝、肝V、肝、肝A三者分支失去正常关三者分支失去正常关系，并出现交通吻合支等。系，并出现交通吻合支等。形成门形成门V高压的病理根底，且加重肝细胞的缺血缺氧，促高压的病理根底，且加重肝细胞的缺血缺氧，促使肝硬化进一步开展。使肝硬化进一步开展。发病机理发病机理pathogenesis 近年肝纤维化形成的研究近年肝纤维化形成的研究 细胞外基质生成细胞外基质生成 细胞外基质降解细胞外基质降解 细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的根底。早期细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的根底。早期肝纤维化可逆，后期假小叶形成时不可逆。肝纤维化可逆，后期假小叶形成时不可逆。发病机理发病机理 Pathogenesis 发
10、病机理发病机理 Pathogenesis 肝星状细胞肝星状细胞(stellate cell)是形成纤维化的主要细胞。是形成纤维化的主要细胞。肝受损伤时：肝受损伤时：肝星状细胞被激活肝星状细胞被激活 细胞外基质合成增加细胞外基质合成增加 多种细胞因子参与下多种细胞因子参与下 胶原的合成过多胶原的合成过多 细胞外基质：胶原含量明显增加细胞外基质：胶原含量明显增加 型胶原明显型胶原明显 非胶原糖蛋白纤维连接蛋白、层粘连非胶原糖蛋白纤维连接蛋白、层粘连蛋蛋 白蛋白多糖透明质酸白蛋白多糖透明质酸 各型胶原沉积各型胶原沉积Disse间隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，间隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上
11、窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫的屏障，称肝窦毛细血管化。漫的屏障，称肝窦毛细血管化。肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生、开肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生、开展中起着重要作用。展中起着重要作用。大体形态：大体形态：1、肝脏早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬。、肝脏早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬。2、外观呈棕黄色或灰褐色，外表有弥漫性大小、外观呈棕黄色或灰褐色，外表有弥漫性大小 不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包 膜增厚。膜增厚。3、切面可见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿、切面可
12、见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿结节代结节代 替，结节周围有灰白色结缔组织间隔包绕。替，结节周围有灰白色结缔组织间隔包绕。病病 理理Pathology 组织学：组织学：正常肝小叶被假小叶代替。假小叶由再生结节及残存肝小叶正常肝小叶被假小叶代替。假小叶由再生结节及残存肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一偏在边缘的中央静脉。汇构成，内含二、三个中央静脉或一偏在边缘的中央静脉。汇管区增宽，可见程度不等的炎症细胞浸润，并有小胆管样结管区增宽，可见程度不等的炎症细胞浸润，并有小胆管样结构假胆管。构假胆管。根据结节形态分型根据结节形态分型 1.1.小结节性肝硬化：最常见。结节大小相仿，直径小结节性肝硬化：
13、最常见。结节大小相仿，直径3mm3mm3mm，最大可达，最大可达 5cm5cm以上。以上。3.3.大小结节混合性肝硬化：肝内同时存在大、小结节两种病大小结节混合性肝硬化：肝内同时存在大、小结节两种病 理形态。理形态。病病 理理Pathology 其它器官病理：其它器官病理：1.脾脾：因长期淤血肿大，脾髓增生，大量结绨组织形成。：因长期淤血肿大，脾髓增生，大量结绨组织形成。2.胃胃：充血、水肿、糜烂，马赛克或蛇皮样改变时称门脉高：充血、水肿、糜烂，马赛克或蛇皮样改变时称门脉高 压性胃病。压性胃病。3.睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺皮质萎缩、退行性变。皮质萎缩、退行性变。病病
14、 理理Pathology 门脉高压性胃病门脉高压性胃病 病理生理病理生理 门静脉高压门静脉高压 起始动因：肝纤维化起始动因：肝纤维化+再生结节压迫肝窦及肝静脉致门静再生结节压迫肝窦及肝静脉致门静脉阻力升高；脉阻力升高；维持与加重：肝功能减退及各种因素致多种血管活性因维持与加重：肝功能减退及各种因素致多种血管活性因子失调子失调 心输出量心输出量+低外周血管阻力高动力循环低外周血管阻力高动力循环 分类分类 窦前性：血吸虫窦前性：血吸虫 窦性：最常见窦性：最常见 窦后性：窦后性：Budd-Chiari综合征综合征 门静脉高压门静脉高压(portal hypertension)后果：后果：1、门、门-
15、体侧枝循环开放：门静脉系统体侧枝循环开放：门静脉系统 腔静脉间交通支腔静脉间交通支 食管和胃底食管和胃底V曲张：胃左、胃短曲张：胃左、胃短V 奇奇V 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张:脐脐V 腹壁腹壁V 痔静脉曲张痔静脉曲张:直肠上直肠上V 直肠中、下直肠中、下V 异位静脉曲张：肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后异位静脉曲张：肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后 组织间组织间V 引起消化道出血，参与肝性脑病。引起消化道出血，参与肝性脑病。2、脾大、脾大splenomegaly：长期淤血肿大，脾功能亢进：长期淤血肿大，脾功能亢进Wbc Rbc Plt)3、腹水、腹水(ascites)形成形成 病理生理
16、病理生理 病理生理病理生理 腹水形成：门静脉高压腹水形成：门静脉高压+肝功能减退共同结果肝功能减退共同结果 最突出表现最突出表现 机制：机制：1、门静脉压力升高：、门静脉压力升高：肝窦压肝窦压 大量液体进入大量液体进入Disse间隙间隙 肝淋巴液生成肝淋巴液生成 内脏血管床静水压内脏血管床静水压 促进液体进入组织间隙促进液体进入组织间隙 2、血浆胶体渗透压下降：、血浆胶体渗透压下降：肝合成白蛋白肝合成白蛋白 血浆胶体渗透压下降血浆胶体渗透压下降 血管内液体进血管内液体进 入组织间隙入组织间隙 3、有效血容量缺乏：、有效血容量缺乏：高动力循环、低外周阻力内脏高动力循环、低外周阻力内脏A扩张扩张)大量血滞留于扩大量血滞留于扩 张血管内张血管内 有效血容量缺乏有效血容量缺乏 激活激活RAAS GFR +Na、H2O潴留潴留 4、其他：心房钠尿肽、其他：心房钠尿肽ANP)相对缺乏及机体对其敏感性下降、相对缺乏及机体对其敏感性下降、ADH分泌增加。分泌增加。起病隐匿、病程开展缓慢、可潜伏数年至起病隐匿、病程开展缓慢、可潜伏数年至10年以上；少数因短期大片肝坏死，可在年以上；少数因短期大片肝坏死，