1、江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11 临床研究 摘要：目的探讨宫颈高级别鳞状上皮内病变锥切术后接种二价HPV疫苗是否能降低宫颈病变的复发率。方法在2019年1月至2020年1月期间，对257名年龄在21-45岁之间宫颈高级别鳞状上皮内病变接受了锥切术的患者进行了随访。术后接种二价HPV疫苗组110例，未接种组147例。随访时间为术后3、6、12、18个月。结果随访结束时共9例（3.50%）患者出现复发，其中接种疫苗组复发率为1.82%（2/110），未接种疫苗组复发率为4.76%（7/14
2、7）,两组比较无统计学差异（P0.05）；剔除所有切缘阳性后接种疫苗组复发0例，未接种疫苗组复发率为2.16%（3/139）,两组差异无统计学意义（P0.05）。随访结束时高危型HPV感染率接种疫苗组为2.27%（3/110），未接种HPV疫苗组9.52%（14/147），差异有统计学意义（P0.05）；所有切缘阴性中接种HPV疫苗组高危型HPV感染率0.96%（1/104）,未接种HPV疫苗组感染率6.47%（9/139），两组差异有统计学意义（P0.05），而高危型HPV感染率疫苗接种组较未接种组明显降低（P0.05）。关键词：宫颈高级别鳞状上皮内病变；宫颈锥切术；二价HPV疫苗；高危型H
3、PV感染中图分类号：R737.33文献标识码：B文章编号：1006-2238(2022)11-1854-03DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2022.11.048宫颈高级别鳞状上皮内病变锥切术后接种HPV 疫苗预防复发的临床研究汪美容1，舒宽勇2，谢彤1，王艺1（1.江西省妇幼保健院健康管理体检科；2.肿瘤科，南昌 330006）基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目，编号 20203597通信作者：舒宽勇宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL），被认为是进展为宫颈浸润癌的第一步1，如果不能及时发现或者治疗很容易发展成浸润癌2。临床上对CIN2及以上癌前病变的治疗主要是保
4、守生育功能的宫颈锥切术，经过锥切术后，去除CIN病灶，可以阻断宫颈浸润癌的发展，但其术后仍存在病灶残留和疾病复发的风险3。有报道4-5显示CIN宫颈锥切术后两年内复发率约为125不等。因此治疗后除需密切随访外，如何减少疾病复发也至关重要。近期Joura EA6-8等研究表明向宫颈CIN2-3锥切术后的患者提供HPV预防性疫苗，能有效预防CIN2-3的复发。虽然预防性HPV疫苗国内也已经大规模用于临床且对相关型别生殖道癌前病变和癌预防效果显著9-10，但对其预防复发的研究国内尚无相关报道。本研究旨在探讨宫颈高级别鳞状上皮内病变锥切术后的患者接种二价HPV疫苗能否有效降低疾病的复发。1资料与方法1
5、.1资料来源选取2019年1月至2020年1月体检筛查经病理组织确诊为宫颈高级别鳞状上皮内病变（CIN2-CIS）并行宫颈冷刀锥切术，年龄21 45岁，257例患者进行随访观察。其中110名患者自愿接种进口二价HPV疫苗，按0/1/6程序进行接种；未接种HPV疫苗患者147例。1.2方法 有其他恶性肿瘤、免疫缺陷等患者；因故未能按时随访或失访者；术后子宫切除患者均排除在外。锥切术后3个月、6个月、12个月、18个月对患者行人乳头瘤病毒（HPV）和宫颈液基细胞学（TCT）检查。如果HPV检测阳性，或细胞学检查显示非典型意义的鳞状上皮细胞（ASCUS）及以上，则进行阴道镜检查，活检或宫颈管取样组织
6、经病理学诊断。治疗后3个月检查有CIN2以上的病变认为病灶残余予以排除在外，6个月后则认为是疾病复发。比较术后HPV疫苗接种者与未接种者随访期间病变的复发及高危型HPV感染情况。1.3统计学处理采用SPSS 19统计软件，计算95%的置信区间，P值均为双侧，当P0.05）。见表1。2.2 257例患者中，随访期复发9例（3.50%），组织学检查显示CIN2 3例，CIN3 6例。未接种疫苗和接种疫苗组疾病复发分别为7例（4.76%）和2例（1.82%）。术后患者接种HPV疫苗较未接种疫苗患者复发风险降低，为保护因素，但差异无统计学意义（比值比（OR）=0.37；p值=0.571）。但随访截止时
7、发现未接种疫苗组高危型HPV感染者14例（9.52%），接种HPV疫苗组3例（2.27%），差异有统计学意义（P0.05）。剔除切缘阳性后高危型HPV感染非疫苗接种组9例（6.47%），疫苗接种组1例（0.96%），差异显著（P0.05）。见表3。表 1 CIN 患者临床基本特征表 2 疫苗接种组与非疫苗接种组随访情况比较表 3 切缘阳性剔除后疫苗接种组与非疫苗接种组随访情况比较3讨论致癌型人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌及其癌前病变发生的主要病因11。基于这些知识，在过去几十年里，随着预防性疫苗的开发，一级预防和通过在宫颈筛查中使用初级HPV核酸检测进行二级预防都取得了重大进展12，其次是治疗
8、筛查发现的宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL)）13。宫颈环形电切术（LEEP）和宫颈冷刀锥切术（CKC）是临床治疗HSIL的主要手段，可将病变组织切除，保留宫颈的解剖功能与结构。但是无论哪种方法还是存在一定的病灶残留和疾病复发的风险。研究表明影响复发的因素有病变程度、病变面积、术前HPV高载量、切缘受累情况等14-15。而减少疾病的复发一直是临床医师努力研究的方向。既然HPV的持续感染是疾病发生发展的基础，HPV预防性疫苗的接种成功实施显著降低了宫颈癌的发病率16。那么对HPV疫苗作为手术切除后的预防辅助治疗是否也能起到一定作用呢？虽然CIN病灶得到治疗，低水平持续感染或潜在HPV感染的再激
9、活，或治疗后又出现新感染，都有可能再次导致病变复发从而进展为宫颈浸润癌。自然感染后约50产生低水平抗体，对再次感染仅仅能提供部分而不是全部的保护7。所以经诊断和治疗后CIN的妇女接种预防性HPV疫苗，可预防HPV再次感染，从而使疾病复发的风险降低，这在生物学上也是合理的。有学者提出宫颈CIN治疗后接种HPV疫苗预防复发的机制可能包括：1.抑制潜伏感染的HPV再激活2.预防新发感染3.增强机体免疫。即CIN治疗后的感染可能是既往HPV感染的持续，也可能是新发感染17。目前越来越多的证据支持宫颈高级别病变锥切术后接种HPV疫苗，可降低宫颈病变的复发率。2013年，W.D.Kang10等人对737名
10、LEEP术后的妇女进行了回顾性分析，其中360名接种四价HPV疫苗，377名未接种HPV疫苗，复发率分别为2.5%和7.2%。研究显示锥切术后不接种HPV疫苗是LEEP术后复发的独立危险因素（p0.05）。分析原因可能与我院总体术后复发率相对较低，总例数非疫苗接种组 疫苗接种组P值总数257147110平均年龄（岁）34.405.8233.956.3734.735.150.287术后病理0.062CIN2119（46.30）6158CIN3126（49.03）7650CIS12(4.67102切缘情况0.997阳性1486阴性243139104HPV16、18相关15591640.546非疫苗
11、接种组(147)疫苗接种组(110)P值复发总数7(4.76%)2(1.82%)0.571高危HPV感染情况14（9.52%）3（2.27%）0.041非疫苗接种组(139)疫苗接种组(104)P值复发总数3（2.16%）00.263高危HPV感染情况9（6.47%）1（0.96%）0.0471855江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11研究的病例总数较少，随访时间不够，限制了疫苗的效力有一定的关系。但值得重视的是随访结束时高危型HPV感染率疫苗接种组较非疫苗接种组是显著下降的（P0.05）
12、，因此我们可以推测，随着时间的发展，接种HPV疫苗组术后复发率将会明显下降。综上，对现有证据的回顾表明宫颈高级别病变锥切术后的妇女接种预防性HPV疫苗复发风险将会降低，但这也需要更大样本的前瞻性随机对照数据来评估其最终的有效性和成本效益，值得探究。参考文献1Schlecht NF，Kulaga S，Robitaille J，et al.Persistent human pa-pillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neo-plasiaJ.JAMA 2001，286:3106-3114.2Pinto AV
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16、isease：retrospective pooled analysis oftrial dataJBMJ，2012，344：14018Giuliano AR，Joura EA，Garland S M，et al.Nine-valent HPVvaccine efficacy against related diseases and definitive therapy:comparison with historic placebo populationJ.Gynecol Oncol，2019，154(1):110-117.9Velentzis LS，Brotherton JML，Canfell K.Recurrent disease aftertreatment for cervical pre-cancer:determining whether prophylac-tic HPV vaccination could play a role in prevention of secondarylesionsJ.Climacteric，2019，22(6):596-602.10Wo