1、无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 目目 的的 评价无菌药品生产中最基本的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求要求 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别 评价不同类型的灭菌方法评价不同类型的灭菌方法 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 本本PPT仅介绍当前国际仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法法 无菌
2、药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 主要内容主要内容 无菌药品基本的无菌药品基本的GMP要求要求 无菌药品公用设施及验证无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证工艺过程要求及验证 环境控制环境控制 人员卫生及设施人员卫生及设施 洁净区管制洁净区管制 消毒灭菌方法及验证消毒灭菌方法及验证 质量控制方法质量控制方法 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 无菌药品的类型无菌药品的类型 最终灭菌最终灭菌 制备、分装和灭菌制备、分装和灭菌 过滤除菌过滤除菌 无菌制备无菌制备 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 无菌药品的无菌药品的GMP要求要求 比普通的合成反应有额外的要求比普通的合成反应
3、有额外的要求 降低污染方面有特殊的要求降低污染方面有特殊的要求 微生物微生物 颗粒物质颗粒物质 热原（内毒素）热原（内毒素）无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 总的要求总的要求 洁净区内进行生产洁净区内进行生产 进口应有气锁进口应有气锁 人员人员 物品物品 不同操作应有分离的区域不同操作应有分离的区域 组分的制备组分的制备 产品的制备产品的制备 分装分装 等等 洁净度水平洁净度水平 过滤的空气过滤的空气 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 总的要求总的要求(续续)空气级别（空气级别（A,B,C,D）层流层流:空气速度空气速度(垂直流水平层流垂直流水平层流)换气次数换气次数 空气取样
4、空气取样 与标准的符合性与标准的符合性 工作状态和环境工作状态和环境 屏蔽技术和自动化技术屏蔽技术和自动化技术 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 无菌制备无菌制备 最终灭菌最终灭菌 制备制备:Grade C:制后进行过滤或灭菌制后进行过滤或灭菌 Grade D:密闭的容器密闭的容器 Grade A:注射剂的分装注射剂的分装(Grade C environment)Grade C:药膏，悬浮剂的分装药膏，悬浮剂的分装 etc 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 不同区域洁净级别表示方法不同区域洁净级别表示方法 Comparison of different classificati
5、on systems WHO cGMP US Customary US 209E ISO/TC 209 EEC Annex I GMP A M 3.5 100 ISO 5 A B M 3.5 100 ISO 5 B C M 5.5 10 000 ISO 7 C D M 6.5 100 000 ISO 8 D 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 名词解释名词解释 静态条件（静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过超过2人人 动态条件（动态
6、条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。下，有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况每一个洁净区应定义他的静态和动态状况 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 空气级别（空气级别（FDA）洁净区级别洁净区级别 ISO 0.5微米粒子微米粒子/m3 浮游菌行动标准浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)100 5 3,520 1 b 1 b 1000 6 35,200 7 3 10,000 7 352,000 10 5 100,000 8
7、3,520,000 100 50 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 注注 释释 所有的微生物标准可以根据需要进行调整所有的微生物标准可以根据需要进行调整 a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的行计算的 b:从百级区取样通常不应有微生物检出从百级区取样通常不应有微生物检出 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 空气级别（欧盟）空气级别（欧盟）静态静态(b)操作状态下（操作状态下（b)Grade 最多允许的尘埃粒子数（最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米微米(d)5微米微米 0.5微米微米(d)5微米微米 A 3,500 1(e)3
8、500 1(e)B(c)3500 1(e)350 000 2000 C 350 000 2000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 未定义未定义(f)未定义未定义(f)无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 注注 释释 a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于级区总的取样容积应不少于1立方米，立方米，C级区最好也执行这个标准。级区最好也执行
9、这个标准。b:静态条件应在自净静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。时动态条件下超过标准是可以接受的。C:为了达到为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（过滤（HEPA）进行处理）进行处理 d:设定的静态和动态标准是和设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的相关的 e:这些区域希望大于这些区域希望大于0
10、。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为因，设定为1个个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 洁净级别定义（洁净级别定义（WHO）Grade at rest in operation maximum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.5 m 5 m 0.5 m 5 A 3 500 0 3 500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500
11、 000 20 000 D 3 500 000 20 000 not defined not defined 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 最终灭菌药品的生产最终灭菌药品的生产 Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP C A/C SVP and LVP D (c losed container)A/C Others C C 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 无菌制备的生产无菌制备的生产 通过过滤除菌通过过滤除菌 起始原料的处理起始原料的处理 Grade C Grade D:密闭
12、化的容器密闭化的容器 无菌过滤后进入容器中无菌过滤后进入容器中:Class A(in Class B environment)or Class B(in Class C environment)无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 除菌过滤的产品除菌过滤的产品 Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP C A/B SVP and LVP C B/C SVP and LVP D(closed container)B/C Other products C B/C 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程
13、控制 无菌原料得到无菌品无菌原料得到无菌品 Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP A/B A/B SVP and LVP B/C B/C Other products A/B A/B Other products B/C B/C 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 无菌制备无菌制备 无菌无菌制备制备 物料的处理物料的处理 所有的工艺所有的工艺 A级洁净区处在级洁净区处在B级下或者级下或者 B级级处在处在 C级环境中级环境中 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 洁净区级别洁净区级别 A
14、级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。B级：无菌的制备和分装，作为级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。级的背景区域。C级和级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。级：无菌产品中非关键阶段的操作。无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制
15、 基本条件基本条件 设计设计 避免多余的进口避免多余的进口 洁净区洁净区 平滑平滑,密封密封,完整的表面完整的表面 可以进行清洁可以进行清洁 没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备 没有推拉门没有推拉门 天花板天花板 管道管道 水池和地漏水池和地漏 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 前提条件前提条件 更衣室更衣室 应有气锁应有气锁 足够经过过滤的空气足够经过过滤的空气 进出口最好分离进出口最好分离 洗手设施洗手设施 联锁系统联锁系统 声光报警系统声光报警系统 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免交叉污染的避免I 隔离的区域隔
16、离的区域 通风系统和气锁通风系统和气锁 衣服衣服 密闭的工艺系统密闭的工艺系统 清洁和降低污染清洁和降低污染 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免交叉污染的避免II 隔离的区域和设施应用于隔离的区域和设施应用于：活疫苗和其他生物类物品活疫苗和其他生物类物品 青霉素类产品青霉素类产品 不同阶段的工艺过程不同阶段的工艺过程 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免交叉污染的避免III 通风系统和气锁通风系统和气锁 通风系统的设计通风系统的设计 进入洁净区的空气应经过过滤进入洁净区的空气应经过过滤 压力的不同和空气的排除压力的不同和空气的排除 气锁气锁 气流模式和设备的设计气流模式和设备的设计 空气的再循环空气的再循环 无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制 交叉污染的避免交叉污染的避免IV 衣服衣服 保护操作人员和产品保护操作人员和产品 高致敏性的产品或特殊风险的产品高致敏性的产品或特殊风险的产品 -需要特需要特殊的保护服装殊的保护服装 人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动移动 外衣应进行清洁外衣应进行清