1、 新药研发立项新药研发立项 与注册申报问题浅析与注册申报问题浅析 （中药、化药）（中药、化药）一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述 二、研发与申报实例浅析二、研发与申报实例浅析 三、小结三、小结 主要内容主要内容 一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述 -新药定义新药定义 -研发风险研发风险 -研发风险规避研发风险规避 主要内容主要内容 药品注册管理办法药品注册管理办法20072007年年 第十二条第十二条 新药申请，是指未曾在新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申中国境内上市销售的药品的注册申请。请。对已上市药品对已上市药品改变剂型、改变给药改变剂型、改变给药途径、增加新适
2、应症途径、增加新适应症的药品注册按的药品注册按照照新药申请的程序新药申请的程序申报。申报。新药定义新药定义 新药研发挑战新药研发挑战 技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 石永进 中国处方药,2010,(02)疗效不佳、毒性反应、临床疗效不佳、毒性反应、临床ADRADR 占占NMENME中止的中止的 50508686 期临床：期临床：30%30%期临床：期临床：33%33%期临床：期临床：30%30%IVIV期、上市后：期、上市后：？失败原因分析失败原因分析 据统计仅据统计仅5%5%化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIN
3、D 其中其中 2%模型组模型组 远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验 立题依据？立题依据？适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？-试验研究不全面，依据不充分 XXX 抗结核药抗结核药 用药人群用药人群:生育期及围产哺乳期者生育期及围产哺乳期者?-I I-IIIIII段试验段试验 临床反复使用临床反复使用?-非啮齿类动物非啮齿类动物9 9个月长毒个月长毒 40%40%的药物去向不明的药物去向不明 -提供对代谢产物的初步研究提供对代谢产物的初步研究 -试验研究不全面，依据不充分 XXXXXX注射液注
4、射液 适应证适应证:治疗肝癌治疗肝癌 药效学：药效学：S180S180肉瘤有一定抑制肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低生命延长率过低 肿癌评价指标少肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？抑瘤作用？裸鼠试验？问题：问题：药效支持肝癌治疗的依据不充分药效支持肝癌治疗的依据不充分 药效与中毒剂量接近药效与中毒剂量接近 重要组织器官的毒性：重要组织器官的毒性：CNS -忽视各学科试验的综合利弊评价 背景提示背景提示:过氧化物酶体增生物激活受体过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)PPAR)类药类药-肝脏、心脏毒性及潜在肝脏、心脏毒性及潜在致癌性致癌性 -长毒：大鼠
5、、猴有较明显心、肝毒性长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 -潜在风险潜在风险:补充动物致癌性试验补充动物致癌性试验 PPARPPAR类药物类药物 -临床治疗并非唯一不能替代临床治疗并非唯一不能替代 -与现有药物比不占绝对优势与现有药物比不占绝对优势 -忽视各学科试验的综合利弊评价 新的有效部位新的有效部位 （中药（中药 ）重点介绍重点介绍 -2 注册分类注册分类5 5（中药）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从指国家药品标准中未收载的从单一单一植物、植物、动物、矿物等物质
6、中提取的动物、矿物等物质中提取的一类或数类成一类或数类成份份组成的有效部位及其制剂，其组成的有效部位及其制剂，其有效部位有效部位含量应占提取物的含量应占提取物的5050以上。以上。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒急毒、一般药理、长毒 注册分类注册分类5 5（中药）除按要求提供申报资料外，尚需提供以除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：下资料：申请由申请由同类成份同类成份组成的未在国内上市组成的未在国内上市销售的从销售的从单一单一植物、动物、矿物等物质植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，中提取的有效部位及其制剂，如其中含如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等
7、有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则中提取的有效成份，则应当与该有效成应当与该有效成份进行药效学份进行药效学及其他方面的及其他方面的比较比较，以证，以证明其优势和特点。明其优势和特点。常见问题常见问题 -前期论证不充分，类别定位不清前期论证不充分，类别定位不清 -试验研究的依据不充分试验研究的依据不充分 -忽视利弊的权衡忽视利弊的权衡 XXX 单一药材：有效部位单一药材：有效部位 问题：问题：申报申报/文献资料：该药材不经提取，其文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量有效部位含量 50%50%新的有效部位？新的有效部位？-前期论证不充分，类别定位不清 XXXXXX止咳合剂止
8、咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的不支持申报的止咳止咳适应证适应证 资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%评价：不符合注册分类评价：不符合注册分类5 5-前期论证不充分，类别定位不清 XXX XXX 药效学：药效学：试验项目较少，试验试验项目较少，试验2 2个剂量组个剂量组 、动、动物数均不符合要求物数均不符合要求 一般药理：一般药理：剂量剂量偏低；动物数、组别（偏低；动物数、组别（2 2个剂量个剂量组）均不符合要求。未提供机能协调试验
9、。组）均不符合要求。未提供机能协调试验。长毒：长毒：2 2个剂量组；未提供病理检查和照片，检个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指标偏少。测指标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性 -试验研究的依据不充分 XXX XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制 急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后药后5min5min内死亡内死亡 长毒：大鼠安全范围长毒：大鼠安全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（
10、烦躁、肢体强直、惊厥）生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。著增高；孕鼠吸收胎明显增加。毒性与药效剂量接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显 结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。-忽视利弊的权衡 新剂型新剂型 重点介绍重点介绍 -3 注册分类注册分类8 8 改变国内已上市销售中药、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂天然药物剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。制剂。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、长毒急毒、
11、长毒 中药中药 对于对于“注册分类注册分类8 8”改变国内已上市销改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的说明新制剂的优势和特点优势和特点。新制剂的。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。证实的，应当提供相应的资料。中药中药 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/081/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、
12、纯化等）及工材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等艺参数、制剂处方等有较大改变，药用有较大改变，药用物质基础变化较大，或物质基础变化较大，或剂型改变对药物剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究药理毒理研究 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/08 1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂床前研究应当包
13、括缓释、控释制剂与其普通制剂在与其普通制剂在药学、药学、生物学的对比研究试验资料生物学的对比研究试验资料 考虑中药的特殊情况：考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分纯度高、有明确指标成分-PKPK 成分复杂的：成分复杂的：药效比较药效比较 毒性比较毒性比较 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/08 1/08 第十四条第十四条 需进行药理研究的改变已需进行药理研究的改变已上市药品剂型上市药品剂型、改变生产工艺以及改变改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，给药途径的注册申请，应以原剂型应以原剂型、原、原生产工艺或原给药途径生产工艺或原给
14、药途径为对照进行药效为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）学试验（对照可仅设一个高剂量组）。关于印发中药工艺相关问题的处理原则等关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5 5个药个药品审评技术标准的通知品审评技术标准的通知 国食药监注国食药监注20082872008287号号 为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡期品种集中审评工作方案和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理
15、原则。现予印发，自印发之日起执行。二八年六月十二日一 附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，改剂型后，与原剂型相比与原剂型相比，应不会增加用药应不会增加用药安全性安全性方面的风险；不会降低药品的方面的风险；不会降低药品的有效性有效性；不会对临床用药的不会对临床用药的顺应性顺应性产生不良影响。产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （一）含有（一）含有生药粉生药粉的制剂（除含极少量矿物药、的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），贵细药粉末外），如不经提取，一般不
16、宜制如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂不宜改为中药颗粒剂。件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由（三）由口服制剂改为含片口服制剂改为含片的，可认为药物的，可认为药物的吸收部位发生改变，的吸收部位发生改变，应按照应按照“改变给药改变给药途径途径”的要求进行相应的研究。的要求进行相应的研究。（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的药的顺应性顺应性等问题，合理选择辅料种类及等问题，合理选择辅料种类及用量。用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过般一次服用不宜超过6 6片（粒），且服用剂片（粒），且服用剂量不超过量不超过3.0g3.0g。三、关于几个特殊剂型的技术要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩口腔