1、 Creuzfeldt-Jacob 病临床诊断及监测 名词定义名词定义 朊病毒朊病毒 Prion：朊毒体、朊粒：朊毒体、朊粒 一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白粒子。粒子。朊病毒病朊病毒病prion disease 朊病毒相关疾病朊病毒相关疾病prion associated disease 可传播性海绵状脑病可传播性海绵状脑病transmissible spongiform encephalopathies，TSE 是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病，潜伏期长，性脑病，潜伏期长，100%
2、致死率；致死率；此类疾病的中枢神经组织具有对同种，甚至异种此类疾病的中枢神经组织具有对同种，甚至异种个体明显的传染性。个体明显的传染性。朊病毒病的分类和流行病学朊病毒病的分类和流行病学 羊瘙痒病羊瘙痒病scrapie 羊瘙痒病是最早发现的羊瘙痒病是最早发现的TSE，1730年年 在法国叫在法国叫la tremblante震颤病，在德国称震颤病，在德国称Gnubberkrankheit(痒病痒病)或或Traberkrankheit小跑病，小跑病，在冰岛称在冰岛称rida骑跨病，在匈牙利称骑跨病，在匈牙利称surlokor刷毛病。刷毛病。自然感染遍布全球：英国羊群感染率自然感染遍布全球：英国羊群感
3、染率5 羊瘙痒病在自然中传播确实切机理还不清楚羊瘙痒病在自然中传播确实切机理还不清楚 传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤 母羊到小羊垂直传播母羊到小羊垂直传播 成年羊中也存在着水平传播成年羊中也存在着水平传播 PRNP基因和潜在的其他基因可影响潜伏期，并影响羊对基因和潜在的其他基因可影响潜伏期，并影响羊对羊瘙痒因子易感性羊瘙痒因子易感性 实验感染实验感染 1930年羊瘙痒病第一次实验性感染，将病羊脑组织接种年羊瘙痒病第一次实验性感染，将病羊脑组织接种给一只母羊给一只母羊 20世纪世纪60年代的感染性动物实验证明可传染给小鼠年代的感染性动物实验证明可传染给小
4、鼠 牛海绵状脑病于牛海绵状脑病于1986年年11月第一次月第一次 在英国报道。在英国报道。平均发病年龄平均发病年龄5岁从岁从29个月到个月到18岁，平均潜伏期岁，平均潜伏期60个月。个月。最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物可最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物可出现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的出现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的动物死亡。动物死亡。临床病程临床病程1-2个月，但可以从个月，但可以从7天到天到14个月。个月。疯牛病爆发疯牛病爆发 消化道传播消化道传播 含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉含有被瘙痒病病
5、原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉 造成在世界各国的更大范围的传播那么是由于肉造成在世界各国的更大范围的传播那么是由于肉骨粉骨粉MBM的大范围出口的大范围出口 疯牛病牛间传播途径疯牛病牛间传播途径 感染母牛可垂直感染牛犊感染母牛可垂直感染牛犊 高度危险物质包括：高度危险物质包括：12个月龄以上的牛头包括脑组织和眼个月龄以上的牛头包括脑组织和眼 12个月龄以上的牛脊髓个月龄以上的牛脊髓 任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠 捕获及野生反刍动物捕获及野生反刍动物 疯牛病爆发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海绵疯牛病爆发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的海
6、绵状脑病，涉及的动物包括状脑病，涉及的动物包括Nyala、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。、野牛等。猫科动物猫科动物 1990年在英国出现猫海绵状脑病年在英国出现猫海绵状脑病FSE，以后在英国多数，以后在英国多数地区均有报道到地区均有报道到1997年总共有年总共有77例。例。挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。FSE在捕获的大型猫科动物中也有发现：在捕获的大型猫科动物中也有发现：3个美洲狮，个美洲狮，4个猎个猎豹，豹，1个老虎和个老
7、虎和2个豹猫。个豹猫。疯牛病与动物疯牛病与动物TSE 牛对疯牛病感染因子高度敏感，牛对疯牛病感染因子高度敏感，1克克BSE感染的牛脑组织感染的牛脑组织就可通过消化道可感染实验用牛。就可通过消化道可感染实验用牛。实验中实验中BSE可经可经0.5克感染的牛脑通过喂养可传染给绵羊，克感染的牛脑通过喂养可传染给绵羊，但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有BSE毒株。毒株。猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆对猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆对BSE的敏感，但对大的敏感，但对大量口服量口服BSE感染因子的脑组织那么不敏感。感染因子的脑组织那么不敏感。禽类对疯牛病感染因子不敏感。禽类
8、对疯牛病感染因子不敏感。疯牛病与实验动物疯牛病与实验动物TSE 慢性消耗性疾病慢性消耗性疾病Chronic wasting disease,CWD 骡鹿、白尾鹿、黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑骡鹿、白尾鹿、黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑病：病：局部地区感染率局部地区感染率5 1967年首次报道，行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡年首次报道，行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡 发病局域局限：发病局域局限：疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域 传播方式：传播方式：传播可以是横向的，或垂直传播，传播可以是横向的，或垂直传播，通过食物传播的可能性
9、不大通过食物传播的可能性不大 无明确的证据证明无明确的证据证明CWD是由于接触其他形式的动物是由于接触其他形式的动物TSE而而引起的引起的 可传播性貂脑病可传播性貂脑病Transmissible mink encephalopathy，TME 1967年首次报道，但早在年首次报道，但早在1947年在明尼苏达和威思康星年在明尼苏达和威思康星的貂场中就有此病的发生的貂场中就有此病的发生 仅在养貂场出现爆发流行仅在养貂场出现爆发流行，在爆发流行期间在感染牧场，在爆发流行期间在感染牧场上几乎所有成年貂患此疾病上几乎所有成年貂患此疾病 污染有感染性因子的饲料是污染有感染性因子的饲料是TME爆发的原因，其
10、中羊瘙痒爆发的原因，其中羊瘙痒因子很可能是污染物因子很可能是污染物 自然条件下自然条件下TME存在垂直和水平传播现象还没有令人信服存在垂直和水平传播现象还没有令人信服的证据的证据 TSE脑组织具有感染性脑组织具有感染性 TSE感染因子具有“株的现象感染因子具有“株的现象 TSE感染存在的明显的“种属屏障感染存在的明显的“种属屏障 TSE为感染性疾病为感染性疾病 病原学病原学 Prion朊病毒朊病毒PrPSc 一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子 PrPSc的一级结构与细胞膜蛋白的一级结构与细胞膜蛋白PrPC完全一致完全一致 正常正常PrPC：主要分布于神经细
11、胞膜外表主要分布于神经细胞膜外表 a-螺旋螺旋42%，b-片层片层3%，可溶，易消化，可溶，易消化 致病性致病性PrPSc：a-螺旋螺旋30%,b-片层片层45-55%，不可溶，抗消化，不可溶，抗消化 PrPC PrPSc factors BSE Normal BSE Normal PK-+-+不溶于常规去污剂不溶于常规去污剂 抵抗常规灭活方法抵抗常规灭活方法 抵抗蛋白酶消化抵抗蛋白酶消化 PrPSc蛋白的理化特性蛋白的理化特性 263K 12 weeks X 38 000 139A 32 weeks X 38 000 ME7 32 weeks X 38 000 ImmunoGold-EM 形
12、态形态SAF in EM 脑组织中脑组织中Prion沉沉积积IHC 人类人类TSEHuman TSEs Creutzfeldt-Jakob disease(CJD)克雅氏病克雅氏病 Sporadic(85-90%)散发型散发型 Familial(5-15%)家族型家族型 Iatrogenic(1%)医源型医源型 vCJD(more than 190 reported cases)变异型变异型 Gerstmann-Strussler-Scheinker Syndrome Kuru Fatal Insomnia Familial Sporadic 散发型散发型CJD 大多数大多数CJD病例呈散发性
13、，无地理上的聚集性病例呈散发性，无地理上的聚集性 病人之间无明显传播现象病人之间无明显传播现象 发病率为发病率为12人人/每百万人每百万人/每年每年 男女病人的比例与整个人口的性别比例一致男女病人的比例与整个人口的性别比例一致 与社会经济状况无关。与社会经济状况无关。平均发病年龄为平均发病年龄为65岁，在岁，在14-92岁之间岁之间 无明显的证据说明饮食包括食脑、原先的手术、输无明显的证据说明饮食包括食脑、原先的手术、输血、职业以及动物接触有明显的致病危险血、职业以及动物接触有明显的致病危险 临床表现：临床表现：进行性痴呆进行性痴呆 肌阵挛肌阵挛 视觉或小脑障碍视觉或小脑障碍 锥体锥体/锥体外
14、系功能异常锥体外系功能异常 无动性缄默无动性缄默 脑电图改变：脑电图改变：60-80%的病例出现特征性的的病例出现特征性的0.5-2 Hz 的双相的双相/三相周期性复合波三相周期性复合波 实验室检查：脑脊液实验室检查：脑脊液 14-3-3蛋白蛋白 病理学改变：病理学改变：海绵状变性海绵状变性 淀粉样斑块淀粉样斑块 神经元丧失神经元丧失 星状胶质细胞增生星状胶质细胞增生 病程：病程：2年年 大约一半的病人在出现病症后大约一半的病人在出现病症后5个月内死亡个月内死亡。死亡最常见的死亡最常见的直接原直接原 因是肺炎因是肺炎。CJD 潜伏期长潜伏期长 发病后临床病程短发病后临床病程短 病死率病死率10
15、0 14-3-3在克雅氏病中的诊在克雅氏病中的诊断意义断意义 为什么会出现在克雅氏病人的脑脊液中？脑组织中所含有的脑组织中所含有的14-3-3蛋白是所有其他组织中含蛋白是所有其他组织中含量最髙的，大概占所有脑组织蛋白的量最髙的，大概占所有脑组织蛋白的1。有人认为在有人认为在CJD患者的脑脊液中，是由于神经细患者的脑脊液中，是由于神经细胞进行性的丧失而导致胞进行性的丧失而导致14-3-3蛋白的渗漏。然而，蛋白的渗漏。然而，并不是所有的并不是所有的14-3-3蛋白的异构体都在蛋白的异构体都在CJD患者的患者的脑脊液中检测出来，因此又有人认为可能一些异脑脊液中检测出来，因此又有人认为可能一些异构体会
16、被阻止进入脑脊液。构体会被阻止进入脑脊液。脑脊液中脑脊液中14-3-3蛋白的升高可能不仅仅是因为蛋白蛋白的升高可能不仅仅是因为蛋白的渗漏。的渗漏。前提：排除其他疾病，前提：排除其他疾病，对对“possibility患者诊断患者诊断 敏感性：敏感性：90-97%特异性：特异性：87-100%特点：诊断特点：诊断CJD的重要实验室指标的重要实验室指标 sCJD脑脊液中14-3-3蛋白的检测 14-3-3在克雅氏病诊断中的意义在克雅氏病诊断中的意义 脑脊液中14-3-3升高的原因及疾病 Herpes simplex and other viral encephalitides Recent stroke Subarachnoid haemorrhage Hypoxic brain damage Metabolic encephalopathy after barbiturate intoxication Glioblastoma Carcinomatous meningigis from small-cell lung cancer Paraneoplastic encephalopathy