1、 Univ.Chem.2023,38(1),233239 233 收稿：2022-01-12；录用：2022-04-27；网络发表：2022-05-23*通讯作者，Email: 基金资助：2019年江苏省高等教育教改研究课题(2019JSJG176)；盐城师范学院教育教学改革课题资助(2021YCTCJGY033)化学实验 doi:10.3866/PKU.DXHX202201019 黄酮药物分子的高效合成黄酮药物分子的高效合成房忠雪，金琦浩，文浩宇，孙文婷，戴兢陶*盐城师范学院化学与环境工程学院，江苏 盐城 224007 摘要：摘要：“中药槐花米中芦丁的提取”是基础有机化学实验中经典的植物提取
2、黄酮药物的实验。分析一系列植物提取的黄酮药物分子结构，可看出它们均由2-苯基色原酮(又称黄酮)分子衍生而来。实验中，发现黄酮药物的提取率偏低，不能满足目前人们对黄酮药物的需求，因此尝试用具有高效性的化学方法合成黄酮，并进一步合成其相应的衍生物。本实验分两步合成黄酮，首先利用羟醛缩合合成2-羟基查尔酮，然后碘催化分子内的环合得到黄酮，实验时长约为6 h，既可作为教学实验，也可作为课后的探索开放性实验。本改进实验具有安全、易操作、重复性好，特别是相对于植物提取具有产率高的优点。此外，通过本次实验的改进，引导学生采用与本实验类似的方法，设计并合成了黄酮的衍生物乙氧黄酮(治心绞痛药物立可定中的主要活性
3、成分)。本实验丰富了有机化学实验的教学内容，提高了分析和解决问题的能力，潜移默化地培养了学生的科学探索精神。关键词关键词：黄酮；羟醛缩合；环化反应；碘催化；乙氧黄酮 中图分类号：中图分类号：G64；O6 The High Efficiency Synthesis of Flavonoid Drug Molecules Zhongxue Fang,Qihao Jin,Haoyu Wen,Wenting Sun,Jingtao Dai*School of Chemistry and Environmental Engineering,Yancheng Teachers University,Yan
4、cheng 224007,Jiangsu Province,China.Abstract:The extraction of Rutin from Sophora japonica buds is a classic experiment performed in basic organic chemistry for the extraction of flavonoids from plants.The molecular structure of a series of flavonoid drugs extracted from plants,which are derived fro
5、m 2-phenylchromogenone(also known as flavone)molecules,were analyzed.In the experiment,we found that the extraction yield of flavonoids is low and could not satisfy the current demand for flavonoid drugs.Therefore,we attempted to synthesize flavonoids and their corresponding derivatives using a high
6、 efficiency chemical method.Flavonoid synthesis was divided into two steps.First,2-hydroxychalcone was synthesized by aldol condensation,followed by the cyclization of iodine-catalyzed molecules to produce flavone.This experiment requires approximately 6 h to complete and can be used as a teaching e
7、xperiment,as well as a development and open experiment after class.The improved experiment has the advantages of safety,easy operation,good repeatability,and high yield compared with the extraction from plants.In addition,through the improvement of this experiment,the students were guided to adopt a
8、 similar method to design and synthesize the flavonoid derivative“efloxatem”(the main active component in angina pectoris).This experiment enriched the teaching content of organic chemistry experiments,improved students analytical ability,and cultivated their spirit of scientific exploration.Key Wor
9、ds:Flavone;Aldol condensation;Cyclization reaction;Lodine catalyzed;Efloxatem 234 大 学 化 学 Vol.381 引言引言 黄酮类化合物是自然界分布较广的一类次生代谢产物，是药用植物中的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用，如抗氧化、降血压、抗肿瘤等14。近年来，每年都有大量文献报道从天然产物中提取分离得到新的黄酮化合物5,6。基础有机化学实验中“中药槐花米中芦丁的提取”，是利用回流、减压蒸馏和抽滤等实验技术从植物中提取黄酮的实验，该实验使学生掌握了植物提取黄酮药物的原理和方法7。但学生从实验的结果发现黄酮的提取
10、产率较低，提取不完全，主要原因是植物中黄酮的含量低，成分多样，这一问题激发起学生去探究高效制备黄酮的兴趣。学生们发现化学合成法可以克服植物提取的弊端，通过分析了一系列植物提取的黄酮分子结构，显示这些分子结构中均含有2-苯基色原酮结构(俗称黄酮)。根据以上分析结果，学生们自主设计了既适合本科教学，又安全、易操作的基础实验来合成最简单的黄酮母核结构分子。首先，学生采用逆合成法，设计了合成2-羟基查尔酮的路线。然后，通过查阅文献8,9，发现利用碘催化可以实现分子内的环合，能获得高收率的黄酮药物分子。根据所设计的合成路线，学生运用已掌握的实验技能成功地实现了两步合成黄酮化合物。本改进实验具有安全、易操
11、作、重复性好、产率高等优点，既可应用到大学基础化学实验教学，也可用于学生的课外拓展与开放实验。此外，通过本次实验的改进激发了学生对其他黄酮类药物合成的兴趣，进一步引导学生采用与本实验类似的方法，设计并合成了乙氧黄酮(治心绞痛药物立可定中的主要活性成分)。将这一改进实验引入到本科教学实验中，非常有利于学生更深刻认识到化学合成的安全性和高效性，也使学生认识到不仅要在实验中学习知识和技能，还要学会用科学的眼光发现问题，并设计合理的方法去解决问题，为本科毕业后从事科学研究和服务社会打下坚实的基础。2 实验部分实验部分 2.1 实验原理实验原理 2-羟基查尔酮合成的反应机理主要分为四个步骤(图1)。首先
12、碱与2-羟基苯乙酮中的-氢和羟基氢结合，脱去两分子水，形成碳负离子中间体，随后互变异构成烯醇负离子，负离子作为亲核试剂，立即进攻苯甲醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个烷氧负离子。接着烷氧负离子与水作用得到-羟基酮化合物。最后经分子内脱水，由于脱水是反式共面消除，因此生成的双键构型应为反式。再用盐酸酸化，得到最终产物2-羟基查尔酮10。黄酮合成的反应机理：首先，DMSO分子的氧进攻碘，碘分子异裂，碘正离子加成到DMSO上形成硫鎓离子，随后碘负离子进攻2-羟基查尔酮的双键发生类似Michael加成，氧负离子进攻硫鎓离子，然后经过分子内消除HI，硫鎓盐以DMSO形式离去。随后经过消除脱去一
13、分子碘化氢，得到产物黄酮(图2)11,12。碘化氢被DMSO氧化回碘，完成催化剂循环13。图图1 2-羟基查尔酮生成机理羟基查尔酮生成机理 No.1 doi:10.3866/PKU.DXHX202201019 235 图图2 黄酮生成机理黄酮生成机理 2.2 试剂与仪器试剂与仪器 实验试剂或材料，以及实验所需仪器见表 1 和表 2。表表 1 实验试剂或材料实验试剂或材料 试剂 纯度及规格 厂家 苯甲醛 AR,99%萨恩化学技术(上海)有限公司 2-羟基苯乙酮 AR,98%萨恩化学技术(上海)有限公司 2,4-二羟基苯乙酮 AR,98%萨恩化学技术(上海)有限公司 溴代乙酸乙酯 AR,98%萨恩
14、化学技术(上海)有限公司 二甲基亚砜 AR,99.5%国药集团化学试剂有限公司 碘 AR,99%萨恩化学技术(上海)有限公司 碘化钾 AR,99%天津市科密欧化学试剂有限公司 碘化钠 AR,99%天津市科密欧化学试剂有限公司 碘化亚铜 AR,99%上海迈瑞尔化学技术有限公司 碘苯二乙酸 AR,99%萨恩化学技术(上海)有限公司 碘酸钾 AR,99.8%萨恩化学技术(上海)有限公司 碳酸钾 AR,99.8%萨恩化学技术(上海)有限公司 N-甲基吡咯烷酮 CP,98%国药集团化学试剂有限公司 N,N-二甲基甲酰胺 AR,99.5%无锡市展望化工试剂有限公司 无水乙醇 AR,99.7%江苏彤晟化学试
15、剂有限公司 丙酮 AR,99.7%国药集团化学试剂有限公司 盐酸 AR,36%38%江苏彤晟化学试剂有限公司 乙酸乙酯 AR,99.5%无锡市展望化工试剂有限公司 石油醚 AR,6090 C 江苏彤晟化学试剂有限公司 表表 2 实验仪器实验仪器 仪器名称 型号 厂家 集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S 河南予华仪器有限公司 核磁共振波谱仪 AVANCE400MHz 德国 Bruker 公司 微机熔点仪 WRS-2 上海申光仪器仪表有限公司 旋转蒸发仪 RE-200A 郑州科泰实验设备有限公司 真空干燥箱 DZF-6020 上海森信实验仪器有限公司 236 大 学 化 学 Vol.382.
16、3 实验步骤实验步骤 2.3.1 2-羟基查尔酮的制备羟基查尔酮的制备 在100 mL三口烧瓶中用移液管依次加入1.02 mL苯甲醛(10 mmol)、1.20 mL 2-羟基苯乙酮(10 mmol)，量筒量取30.0 mL乙醇加入，搅拌。量取10.0 mL 10%的氢氧化钠(25 mmol)溶液加到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到三口烧瓶中，室温下反应4 h(图3)。采用薄层色谱法监测反应，展开剂的极性选择为V石油醚:V乙酸乙酯=20:1，比移值约为0.5。反应结束后，把反应体系倒入盛有冰盐水的烧杯中，搅拌下加入10%的盐酸溶液，调节pH为56。静置，待固体完全析出后，抽滤，依次用冰水和无水乙醇洗涤，重复三次，烘干，称量，产物2-羟基查尔酮为黄色固体，称得质量约为2.05 g，收率91%。测得2-羟基查尔酮熔点为8788 C，通过核磁表征确定结构，核磁数据显示双键氢原子耦合常数为12.4，证明2-羟基查尔酮中双键为反式。图图3 2-羟基查尔酮的制备路线图羟基查尔酮的制备路线图 2.3.2 黄酮的制备黄酮的制备 在50 mL圆底烧瓶中依次加入1.12 g制备的2-羟基查尔酮(5 mmol)、