1、第 41 卷第 1 期2023 年 2 月广东医科大学学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL UNIVERSITYVol.41 No.1Feb.202393环状RNA 在神经退行性疾病中的作用及机制研究进展周志豪1,2，陈雪1,2，徐舜1,2*（1.广东医科大学衰老研究所；2.广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808）摘要：环状RNA（circRNA）是一类保守、稳定、含量相对丰富的单链闭环非编码RNA，可在转录前后多个水平调控基因表达，从而广泛参与多种生理、病理生物学过程。近年研究表明，circRNA 在许多神经退行性疾病（NDD）发生、发展过程中起重要作用
2、，可能成为NDDs 敏感、准确的诊断和预后标志物；靶向起关键调控作用的circRNA 有望提高NDDs 治疗效果，改善患者预后。该文综述了circRNA 在各种神经退行性疾病中作用及机制研究进展。关键词：环状RNA；神经退行性疾病；生物标志物中图分类号：Q 74 文献标志码：A 文章编号：2096-3610（2023）01-0093-08Effect and mechanism of circular RNA on neurodegenerative diseasesZHOU Zhi-hao1,2,CHEN Xue1,2,XU Shun1,2*(1.Institute of Aging Res
3、earch;2.Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Diagnostics;Guangdong Medical University,Dongguan 523808,China)Abstract:Circular RNAs(circRNAs)are conservative,stable and relatively rich single-stranded closed-loop non-coding RNAs,and widely involved in a variety of physiological and pathologi
4、cal processes through regulating gene expression.Recent studies have shown that circRNAs play a vital role in the occurrence and development of many neurodegenerative diseases(NDDs),and may become sensitive and accurate diagnostic and prognostic markers for NDDs.NDDs-related circRNAs might provide n
5、ovel drugs for improving the therapeutic effect and prognosis of NDDs.This article reviews the progress on the role and mechanism of circRNAs on various NDDs.Key words:circular RNA;neurodegenerative diseases;biomarker1我国老龄化形势日益严峻，据估计到 2050 年中国老年人口将达到 4.8 亿，从而成为全球老龄化人口最多的国家。与此同时，神经退行性疾病、心脑血管疾病以及恶性肿瘤等
6、老年性疾病发病率日益增加，给我国经济发展与社会保障带来了巨大的压力和挑战。神经退行性疾病（NDDs）主要由神经元和（或）其髓鞘的丧失所致，并随着时间的推移而恶化，最后出现功能障碍。神经退行性疾病可根据主要临床特征（如痴呆症、帕金森病或运动神经元病）、解剖分布（如额颞部退行性变、锥体外系疾病或脊髓小脑退行性变）或主要分子异常进行分类。其通常可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者主要包括脑缺血（cerebral ischemia，CI）、脑损伤（brain injury，BI）、癫痫；后者包括阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）、帕金森病（Parkinsons 收
7、稿日期：2022-07-23基金项目：国家自然科学基金项目（82071571,31600976），广东省攀登计划专项资金（pdjh2021b0226），广东医科大学大学生创新创业训练计划项目（S202110571054），广东医科大学大学生创新实验项目（ZZDC003）作者简介：周志豪（2001-），男，本科在读，E-mail：通信作者：徐舜（1984-），男，博士，副研究员，E-mail：disease，PD）、亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）、肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（spino
8、cerebellar ataxia，SCA）、Pick 病等。NDDs 具有病因复杂、治疗难、预后差等特征。因此，鉴定可靠的生物标志物对于NDDs 的鉴别诊断和临床治疗至关重要1。环状RNA（circRNA）是真核生物中一类不具有5 末端帽子和 3 末端poly（A）尾巴，并以共价键形成环形结构的单链闭环非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）2。CircRNA 的环化方式可以分为内含子环化和外显子环化两种3，其特殊的环状结构使其拥有高度的保守性和稳定性。此外，circRNA 的表达水平还具有种属、组织和时间特异性。作为新兴的基因表达调控子，circRNA 可在转录前后多个水平
9、通过不同广东医科大学学报942023年 第41卷的作用机制调控靶基因表达，从而广泛参与多种生理的、病理的生物学过程。例如，circRNA 能作为竞争性內源 RNA（competing endogenous RNA，ceRNA），竞争性结合微小RNA（miRNA），从而抑制miRNA 对靶基因的调控。CircRNA_0000285 可通过靶向 miR-654-3p抑制宫颈癌细胞活力并促进宫颈癌细胞凋亡4。CircRNA 已被发现在癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病和 2 型糖尿病等多种疾病的发生发展中发挥重要作用5-7。这表明circRNA 可能成为多种疾病的功能性生物标志物和治疗靶点。神经退行性疾
10、病是一类特定亚型神经元进行性丢失导致功能障碍的疾病。在NDDs 患者出现认知障碍时，往往已到疾病的中晚期，由于神经退行性疾病发病所伴随的病理变化是不可逆的，此时治疗只能减缓疾病的发展，并不能从根本上逆转神经网络的损伤。因此，对于神经退行性疾病应该尽量做到早诊断、早治疗，防止疾病进一步发展。有研究表明表观遗传是大脑适应环境应激的主要机制，而表观遗传调控的失衡则与NDDs 的发生和发展密切相关8。因此，深入探讨 circRNA 在神经退行性疾病中的作用及其分子机制，不仅可加深对NDDs 发病机制的理解，更赋予了circRNA 重大的科学意义和临床应用价值。本文对近年各种circRNA 在神经退行性
11、疾病中的作用及其分子机制的研究成果进行了综述，期望能为神经退行性疾病的早诊断、早治疗、防止疾病进一步发展提供参考。1circRNA 与神经退行性疾病此前有报道称，circRNA 在哺乳动物大脑中异常富集，且序列保存良好，在人类和小鼠大脑中常见的circRNA，有时甚至在果蝇大脑中检测到9。另外，circRNA 在神经系统，特别是在神经突触中富集和动态表达，表明它们在突触可塑性或神经功能障碍中的潜在调节10。总之，越来越多的研究表明circRNA 可能成为各种神经退行性疾病的功能性生物标志物和治疗靶点。1.1circRNA 与ADAD 是一种慢性进行性神经退行性疾病，其特征性病理变化包括由-淀粉
12、样蛋白沉积形成的细胞外老年斑、tau 蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结，以及神经元丢失与神经胶质细胞增生11。在机制上，大脑中-淀粉样蛋白（A）的异常积累，-淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）位点切割酶 1（-site cleavage enzyme 1，BACE1）的切割增强是AD 发病的主要原因12。最近的报道显示，circRNA 是阿尔茨海默病等神经退行性疾病发展的重要参与者13。Akhter6的研究表明 ciRS-7（CDR1as），一种在人脑和视网膜中高度代表性的circRNA，可作为内源性的抗互补 miRNA 抑制剂或“海绵”来抑制m
13、iRNA-7 的正常功能。低CDR1as 水平可导致miR-7 表达增加，从而下调泛素蛋白连接酶A（ubiquitin protein ligase，UBE2A）的活性，而UBE2A是重要的AD 靶点，在功能上参与清除AD 脑中的有毒淀粉样肽。与此同时，Shi 等14发现ciRS-7 并不参与APP 和BACE1 基因表达的调控，而是通过蛋白酶体和溶酶体促进APP 和BACE1 的降解，从而降低APP和 BACE1 的蛋白水平。另外，ciRS-7 的表达抑制NF-B 的翻译并诱导其细胞质定位，从而抑制UCHL1的表达，促进APP 和BACE1 的降解。Bigarr 等15发现 circ_013
14、1235 的表达在 AD 患者的颞叶中部皮质中增加，可作为AD 病理的生物标志物。他们还提出circ_0131235 的表达增加可能是防止A 聚集性损伤的生物学机制的一部分。在最新的研究中，circCwc27可通过与调节蛋白Pur-结合，抑制其对一系列AD 基因启动子的募集，防止A 沉积和认知功能下降，在AD发病机制中发挥关键作用16。Circ_0049472 通过作为miR-107 的海绵调控KIF1B 蛋白表达，从而介导A 诱导的神经毒性，提示circ_0049472 可能参与AD 的发病机制17。神经元损伤是 AD 的主要病理特征，也是NDDs最典型的特征。Zhang 等18的研究发现
15、circHDAC9 的表达增加可以通过竞争性结合miR-142-5p 减轻A（42）诱导的人类神经元细胞中的神经元损伤，这表明了circRNA 在减轻AD 中的神经细胞毒性方面具有神经保护作用。此外，circTulp4 在APP/PS1 小鼠中下调，它位于细胞核中并与RNA 聚合酶 II 和U1 小核核糖核蛋白相互作用。CircTulp4 还可能通过促进Tulp4 转录来调节神经元分化并影响AD 的发展19。有人提出AD 患者脑脊液中的circPCCA 降低，且circ-PCCA 与轻度精神状态检查得分呈正相关。Wang等20的研究显示miR-138 通过靶向RARA/GSK-3 通路促进ta
16、u 蛋白磷酸化。而Li 等21推测circPCCA 可能与miR-138-5p 竞争性结合以抑制其诱导GSK-3 激活并促进tau 磷酸化，这提示circPCCA 的低表达可能与AD 病情恶化相关。此外，Ray 等22-23还推测并证实了circ-AXL 可能通过调节miR-328 介导的BACE1 表达成为AD 潜在的治疗靶点。而在Meng 等24的实验第1 期周志豪，等.环状 RNA 在神经退行性疾病中的作用及机制研究进展95中，circAXL 的下调可以富集miR-1306-5p 进而促进miR-1306-5p 对PDE4A 的抑制，以此减轻A1-42 诱导的SK-N-SH 细胞的细胞毒性、细胞凋亡、炎症、氧化应激和内质网应激。另外，Meng 认为外显体circAXL 和miR-1306-5P 可作为AD 的诊断标志物。Zhang 等25提出mmu_circ_0001125 和mmu_circ_0000672 是针对Cst7（Cystatin F）的miR-351-5p 的ceRNA。而Cst7 编码内酶体/溶酶体组织蛋白酶抑制剂，调节溶酶体途径中的组织蛋白酶活性26，Cst7