1、Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)163中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期作者简介章俊麟，女，副主任药师，主要从事化学药品药学技术审评工作。E-mail:zhangjl cde org cn。通讯作者白玉，女，主任药师，主要从事药品技术审评工作。E-mail:baiy cde org cn。新药注册与审评技术化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求章俊麟，石勇平，那馨竹，白玉(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100038)摘要 特殊注射剂通常为改良型药物，通过对剂型、处方、工艺等进行优化设计解决药物的先天不足，以降低药物不良反应、提高
2、疗效、提升患者顺应性等，具有较高的临床价值。特殊注射剂通常具有复杂的处方或采用特殊的制备工艺，具有较高的技术壁垒，在竞争日益激烈的仿制药市场中具有较大的优势。本文参考国内外指导原则，结合特殊注射剂的制剂特点，简要探讨化学药品特殊注射剂仿制药开发过程中药学研究需要关注的内容和技术要求。关键词 特殊注射剂;多柔比星;紫杉醇;氟维司群;仿制药 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0163 05CMC requirements for complex generic injectionsZHANG Jun-lin，SHI Yong-ping，NA Xin-zh
3、u，BAI Yu(Centre for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100038，China)Abstract Complex injections are usually a kind of modified new drugs with new dosage forms，formulationsand manufacture processes It is an effective method to reduce inherent deficiencies of active ingre
4、dients withadvanced techniques Complex injections can reduce side effects of drug substances，improve drug efficacy，promotepatients compliance and so on In the increasingly competitive generic drug market，they have obvious clinicaladvantages and market competitiveness However，complex injections usual
5、ly own complicated formulations andprocesses Based on guidances and policies at home and abroad，in this paper，we briefly discussed the CMCrequirements for complex generic injections according to the characteristics of different complex injections Key words complex injection;doxorubicin;paclitaxel;fu
6、lvestrant;generic drugs随着我国药物研发水平的迅速提升、化学仿制药一致性评价和国家药品集中带量采购工作的推进和深入，在竞争日益激烈的仿制药市场中，复杂仿制药已成为诸多企业瞄准的目标。根据美国 FDA 的指导原则，复杂仿制药通常包括以下产品1:复杂的活性成分(如肽、聚合物、活性药物成分的复杂混合物、天然来源成分)、复杂制剂(如脂质体、胶体)、复杂的给药途径(如配制成混悬液、乳剂或凝胶剂的局部作用药物，皮肤病用药，复杂的眼科产品以及耳用剂型)、复杂剂型(如经皮给药剂型、定量吸入制剂、缓释注射剂)、复杂的药械组合产品(如自动注射器、定量吸入器)等，以及其他可受益于早期科学参与、
7、存在批准途径或替代方法的复杂性或不确定性的产品。我国目前没有对于复杂仿制药的定义和范围，仅在化学仿制药质量和疗效一致性评价工作中，为与普通注射剂区分提出了特殊注射剂的概念2:与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。可见我国提出的特殊注射剂为美国 FDA 所述的复杂制剂或复杂剂型。特殊注射剂通常为改良型药物，通过对剂型、处方、工艺等进行优化设计解决药物的先天不足，以达Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)164中国新药杂志
8、2023 年第 32 卷第 2 期到降低药物不良反应、提高疗效、提升患者顺应性等目的，具有较高的临床价值和市场效益。例如:1995年批准上市的第一个脂质体抗癌药物 盐酸多柔比星脂质体注射液，商品名 Doxil/Caelyx，它采用硫酸铵梯度法将盐酸多柔比星包裹于 PEG 化脂质体内形成的特殊注射剂，相比普通的多柔比星注射液，抗肿瘤作用增加、药物半衰期延长、心脏毒性降低。由 Celgene 公司研发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，商品名 Abraxane，则是以人血白蛋白为载体采用纳米分散技术制备的纳米微粒制剂，相比以聚氧乙烯蓖麻油为助溶剂的普通注射剂，过敏反应的发生率显著降低、输液时间缩短、耐
9、受性明显提升。无论是前期产品开发还是商业化生产过程控制和质量保证，特殊注射剂都有着较高的技术壁垒，能够成功上市的品种并不多。目前国内已批准上市的特殊注射剂主要有脂质体、微球、胶束、油溶液、包合物等，而且每个品种药品上市持有人数量均较少，甚至多个产品无仿制药上市，存在原研药垄断及尚未满足的临床需求，详见表 1。表 1国内已批准上市的化学药品特殊注射剂(截至 2022 年 9 月)产品名称剂型特点国产批准文号数量进口批准文号数量药品上市许可持有人数量盐酸多柔比星脂质体注射液脂质体603盐酸伊立替康脂质体注射液脂质体011注射用两性霉素 B 脂质体脂质体101注射用紫杉醇脂质体脂质体101注射用两性
10、霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物纳米粒101注射用紫杉醇(白蛋白结合型)纳米粒505注射用紫杉醇聚合物胶束胶束101注射用醋酸奥曲肽微球微球031注射用全氟丁烷微球微球022注射用利培酮微球()微球301注射用醋酸亮丙瑞林微球微球2113注射用艾塞那肽微球微球011钇 90Y 微球注射液微球011氟维司群注射液缓释注射液314注射用卡非佐米环糊精包合物011注射用伏立康唑环糊精包合物718泊沙康唑注射液环糊精包合物112注射用甲磺酸齐拉西酮环糊精包合物112批准文号数据含不同规格由于特殊注射剂通常具有相对复杂的处方或采用特殊的制备工艺，每个产品都具有特殊的性能和特点，药学研究方面需要结合制剂特性个
11、性化地考虑研究和开发方案，进而确定不同于普通注射剂的关键质量控制策略。在化学药品特殊注射剂仿制药研发的整体思路方面，药学研究是基础，若仅通过药学研究不能充分确保与参比制剂质量和疗效的一致性，则可能需要进一步的非临床和/或临床研究。若药学研究结果提示仿制药与参比制剂不一致，可能需要对仿制药的处方工艺进一步优化后重新开展后续非临床和/或临床研究2。本文即以特殊注射剂为例简要介绍化学药品复杂仿制药药学研究的一般要求。需要指出的是，部分特殊注射剂要真正做到与参比制剂做到质量和疗效一致存在极大挑战，比如醋酸亮丙瑞林缓释微球，在有些情况下企业或许会考虑突破仿制药的研发思路按改良型新药进行开发，此类情形不在
12、本文讨论范围之内。1参比制剂选择参比制剂是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。仿制药应具有与参比制剂相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致3，临床上可替代参比制剂发挥相同的临床作Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)165中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期用。因此，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。参比制剂的遴选与公布由国家药品监管部门负责，随着我国参比制剂遴选工作的日益成熟，国家药监局在原国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药质量和疗效一致
13、性评价参比制剂备案与推荐程序的公告(2016 年第 99 号)的基础上，优化工作程序，于 2019 年和 2020 年相继发布了 化学仿制药参比制剂遴选与确定程序 和化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求，以进一步提高参比制剂遴选工作的质量和效率4 5。截至 2022 年 9 月，国家药品监督管理局已正式发布 60 批参比制剂，包括脂质体、微球、包合物等多种特殊注射剂。表 2已公布参比制剂的化学药品特殊注射剂(截至 2022 年 9 月)剂型特点产品名称脂质体盐酸多柔比星脂质体注射液、盐酸伊立替康脂质体注射液、注射用两性霉素 B 脂质体、布比卡因脂质体注射液、注射用柔红霉素阿糖胞苷脂质体微球注射用
14、醋酸亮丙瑞林微球、注射用醋酸奥曲肽微球、注射用艾塞那肽微球、八氟丙烷脂质微球注射液、注射用利培酮微球、盐酸米诺环素缓释微球、注射用全氟丁烷微球、注射用双羟萘酸曲普瑞林、注射用醋酸曲普瑞林包合物注射用卡非佐米、注射用伏立康唑、泊沙康唑注射液、注射用甲磺酸齐拉西酮纳米粒注射用紫杉醇(白蛋白结合型)缓释注射剂氟维司群注射液、己酸羟孕酮注射液2处方研究根据国内外监管机构的技术要求，注射剂仿制药的处方组成通常应与参比制剂相同，即辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%105%2，6。特殊注射剂仿制药也应满足上述要求，同时还应关注影响制剂关键质量属
15、性和/或体内行为的辅料(如载体材料、药物释放调节剂)的研究与控制。例如:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)参比制剂说明书中明确每瓶含紫杉醇 100 mg 及人血白蛋白约 900 mg，紫杉醇是药物活性成分，人血白蛋白起分散、稳定和运载主药作用。关键辅料人血白蛋白所引入的稳定剂同样对制剂中白蛋白起到稳定作用，由于不同来源的人血白蛋白使用的稳定剂(辛酸钠、乙酰色氨酸等)可能存在差异(种类及用量)，因此需要关注不同来源的人血白蛋白对制剂质量的影响7。又如，由阿斯利康公司研发的缓释产品氟维司群注射液，商品名 Faslodex，经肌肉注射后在局部形成药物贮库，缓慢吸收，发挥长效作用，终末半衰期约为 50 d。
16、该产品处方中非活性成分蓖麻油作为共溶剂的同时，也是释放调节剂8。蓖麻油是由多种脂肪酸组成的植物来源脂肪油，其主要成分包括蓖麻油酸、亚油酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、亚麻酸、二十碳烯酸以及其他脂肪酸等9。根据氟维司群注射液的释药机理，溶解于油溶液中的药物随着局部组织的油水平衡而吸收，蓖麻油中脂肪酸的组成也将影响药物在体内的扩散和吸收。因此，如果要基于与参比制剂处方相同而豁免仿制药的人体内生物等效性试验，则需要进行充分的研究来证明仿制药所采用的蓖麻油与参比制剂所用蓖麻油的脂肪酸组成一致10 11。3生产工艺开发对于复杂工艺的特殊注射液，特别是使用载体材料制备的脂质体、胶束、微球等，需根据参比制剂工艺原理、剂型特点、给药途径等考虑生产工艺的技术要求12。例如:多柔比星脂质体可以通过不同原理的方法制备，相应形成脂质体的尺寸、形态、释药机理等各不相同，进而影响药物的安全性和有效性。我国已批准上市的盐酸多柔比星脂质体注射液的参比制剂采用硫酸铵梯度法制备，主要步骤包括:空白脂质体的制备。硫酸铵梯度的形成。活性药物的装载13。活性药物的装载是多柔比星在脂质体内外相的硫酸铵浓度梯度驱动下扩散到空白脂质体内完