1、主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex，MHC 第八章第八章 医学免疫学医学免疫学 Medical Immunology 目的要求目的要求 一、掌握：一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；限制性的概念；经典的经典的HLA、类分子结构、组织分布及其功能。类分子结构、组织分布及其功能。MHC的生物学功能。的生物学功能。二、熟悉二、熟悉MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用;MHC多态性的相关多态性的相关概念及产生机制。概念及产生机制。三、了解人类三、了解人类HLA复合体定位及结构；免疫功能相关基因。复合体定位及
2、结构；免疫功能相关基因。一个教堂司事的一个教堂司事的梦想：梦想：圣葛斯默和丹米圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈安奇迹般地治愈了腿的移植。了腿的移植。Master of Los Balbases 1495 年年 器官移植的历史器官移植的历史 最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。”这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖
3、。植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。1954年Joseph E.Murray 首例活体人类肾移植 20世纪50年代美国科学家Murray第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获1990年诺贝尔医学奖 二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植 19541954年以来，器官移植得到了迅速推广年以来，器官移植得到了迅速推广 1954.12.23 罗纳德.赫里克和理查德.赫里克 MHC 与组织相容性与组织相容性 1930s 1930s 发现肿瘤细发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不同品系的
4、小鼠体内不能生存。能生存。非肿瘤细胞也具有非肿瘤细胞也具有相同的特点。相同的特点。George D.Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA (19031996)Accepted 存活存活 Rejected 排斥排斥 Strain a Strain a Strain a Strain b Genetic basis of transplant rejection 同品系同品系 不同品系不同品系 Immunological basis of graft rejectionImmunologi
5、cal basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g.10 daysSecondary rejection of strain skine.g.3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g.10 daysNa ve mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouseTransplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory
6、.George D.Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA (19031996)移植物的排斥与否是由其移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的遗传背景决定的 排斥反应的本质是具有排斥反应的本质是具有记记忆性忆性的的特异性特异性免疫反应免疫反应 研究结论研究结论 移植物存活移植物存活 移植物排斥移植物排斥 MHC与移植排斥反应与移植排斥反应 MHC基因与供者相同，但其它基因背景不同。MHC基因与供者不同，但其它基因背景相同。Strain b Strain a Strain a 基本概念基本概念
7、 组织相容性（组织相容性（histicompatibility）：指在同种异体间进行组织器官移植时移植物相互接受的程度。组织相容性抗原（组织相容性抗原（histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原。主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC):编码主要组织相容
8、性抗原的基因群，是存在于细胞染色体上的一组紧密连锁的基因群。基本概念基本概念 MHC在不同物种动物中的名称不同：小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。人类主要组织相容性抗原通常称为人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞人类白细胞抗原抗原（HLA，human leukocyte antigen）。人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为HLA分子或HLA抗原。MHC或或HLA复合体复合体 MHC或或HLA分子分子 需要区分的概念：需要区分的概念：需要注意的是：需要注意的是：MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是
9、其产的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。起重要作用。第一节第一节 MHC结构及多基因特性结构及多基因特性 第二节第二节 MHC的多态性的多态性 第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用 第五节第五节 HLA和临床医学和临床医学 第四节第四节 MHC的生物学功能的生物学功能 内内 容容 第一节第一节 MHCMHC的结构及其多基因特性的结构及其多基因特性 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物-HLA分子分子 经典的经典的MHC
10、类和类和类基因类基因 一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 H-2基因复合体：基因复合体：小鼠17号染色体，1500kb。HLA基因复合体：基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31，全长3600kb。根据基因编码产物的结构与功能不同，将H-2和HLA基因复合体分为I、II、III类三个基因区。人人HLA基因的结构基因的结构 Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2
11、B3 B1 A1 B*A Class II Class III Class I 第六对第六对 染色体染色体 经典的经典的HLA-I类基因类基因 远离着丝点，包括远离着丝点，包括B、C、A三个座位。三个座位。编码编码HLA-I类分子异二聚类分子异二聚体中的体中的 重链成分。重链成分。轻链轻链 2微球蛋白微球蛋白(2-m)的的基因位于基因位于15号染色体。号染色体。一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 抗原肽抗原肽 抗原递呈细胞（抗原递
12、呈细胞（APC）链链 2-m 经典的经典的HLA-II类基因类基因 位于近着丝点一端，包括位于近着丝点一端，包括DP、DQ、DR三个亚区。三个亚区。产物为产物为HLA-类分子的类分子的 和和 链链。一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）MHC II 抗原肽抗原肽 HLA 第第6号染色体号染色体 B A B C A B B A B A Bf C2 B A DP DQ DR C4 二、二、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子 1.HLA-I类分子：类分子：分子结构：分子结构：链：链：1，2，3;链：链：2微球蛋白微球蛋白 结构
13、域：结构域：1、2区：结合内区：结合内 源性（病毒性或肿瘤）源性（病毒性或肿瘤）抗原肽。抗原肽。3区：结合区：结合CD8。22 3 11 2-m HLA-I类分子类分子-抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图 抗原肽抗原肽 MHC I CD8 CTL细胞细胞 抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）CD8 2.HLA-II类分子类分子:分子结构：分子结构：链链:1,2,跨膜蛋白跨膜蛋白 链链:1,2,跨膜蛋白跨膜蛋白 结构域结构域:1 1 和和1 1 区区-结合结合 外来外来(细菌细菌)抗原肽。抗原肽。2 2 和和2 2 区区-结合结合T细细胞上胞上CD4分子。分子。1 2 2 1 二、二、I类
14、和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子 HLA-II类分子类分子-抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图 抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）MHC II CD4 Th细胞细胞 抗原肽抗原肽 CD4 3.HLA分子的分布特点分子的分布特点 HLA I类分子：类分子：-分布广泛，分布广泛，分布在几乎所有有核细胞。分布在几乎所有有核细胞。HLA II类分子：类分子：-分布窄，分布窄，只分布在某些淋巴细胞表面，如专只分布在某些淋巴细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括职抗原提呈细胞（包括B细胞、细胞、DC、单核巨噬、单核巨噬细胞），活化细胞），活化T细胞及胸腺上皮细胞等。细胞及胸腺上
15、皮细胞等。二、二、类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子 HLA-I类分子类分子 HLA-II类分子类分子 HLA分子类别分子类别 I类类 II类类 编码基因编码基因 A、B、C DR、DQ、DP 肽结合域肽结合域 1+2 1+1 结合的结合的CD CD8 CD4 组织分布组织分布 所有有核细胞表面所有有核细胞表面 APC，活化的，活化的T细胞细胞 功功 能能 识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗原肽原肽,与与CD8结合，限结合，限制制CTL的识别的识别 识别和提呈外源性抗识别和提呈外源性抗原肽，与原肽，与CD4结合，结合，限制限制Th的识别的识别 HLA类分子和类分子和HLA
16、类分子的比较类分子的比较 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 构成构成MHC复合体的另一类基因称为复合体的另一类基因称为免疫功能相免疫功能相关基因关基因，此类基因的产物一般不能和抗原肽形，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在成复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性固有性免疫应答及免疫调节免疫应答及免疫调节中发挥重要的作用。中发挥重要的作用。（一）血清补体成分编码基因：属于经典的（一）血清补体成分编码基因：属于经典的HLA 类基因，表达的产物为类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和、和C2。（二）抗原加工提呈相关基因（二）抗原加工提呈相关基因 类类 型型 功功 能能 蛋白酶体蛋白酶体 亚单位亚单位 内源性内源性Ag降解加工降解加工 TAP基因基因 抗原转运抗原转运 TAP相关蛋白基因相关蛋白基因 HLA类分子组装类分子组装 HLA-DM 参与加工外源性参与加工外源性Ag，协助其与，协助其与HLA-类分子结合类分子结合 HLA-DO 负调节负调节HLA-DM 三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 1.HLA-E基因基因 在羊膜和滋养层细胞表面高