1、孔彬群体药代动力学综述交 临床药物治疗与患者的生理、病理等多种因素相关，治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题，使得药物治疗无法到达最正确效果。尽管我们每年都能获得大量各种药物相关的临床数据，但却未能充分利用这些数据以发现其中的科学规律。因此用新的方法来深入开掘药物临床数据背后的客观规律，形成知识体系，以提高对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。群体药代动力学（populationpharmacokinetics，ppk）应运而生，它是药学与数学学科之间的边缘科学，近年来获得迅速开展1 目前，群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完善的知识体系，在新药研发和优化临床药物治疗
2、方案两方面都起着不可或缺的重要作用2。 一、群体药代动力学的概念和开展历史 （一）群体药代动力学的产生 群体药代动力学是在药物代谢动力学（pharmacokinetics）的根底上提出的3。药代动力学是描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。为了解药物的体内性质，制定给药方案，明确药物的平安性和有效性就必须进行药代动力学的研究。它的根本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域中，推动着各个学科的开展5。但在不同患者群体中，药物在体内的动态变化会产生很大差异。 1、经典药代动力学研究用个体全息法，着眼于个
3、体对象，试验设计是为了得到药物在个体中动态变化的详细数据6，用全程采血，即血样数据涵盖吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常1114个血样点。但从临床治疗实际和医学伦理学考虑，密集采血相对困难，尤其是在重病患者、儿童及老年人群中，传统频繁取血、严格取样时间的药代动力学研究非常困难。另一方面，经典药代动力学研究以个体为单位，求每一个体的药代动力学参数的平均值和标准偏差，假设个体差异较大的情况下，个体的药代动力学参数对整体结果影响较大，使最终结果产生很大偏倚7。研究样本量较小，单个样本在总体样本中所占的权重较大，个体的偏差对结果造成的影响不能轻易消除。因此，为了描述各个受试者参数的离散程度与分布情况
4、，确定能够代表特定群体的药代动力学特征，以及研究相关因素对药代动力学的影响，就必须提出新的方法来进行药代动力学研究8。 2、群体药代动力学的定义 群体药代动力学广义通常指定量药理学（phar-macometrics，pm），是用数学和统计学方法探讨、描述和预测药物在特定群体的药代动力学、药效学以及生物标识物效应关系的行为特征的一门科学9。群体药代动力学是基于模型（modeling）和仿真（simula-tion）研究药物与机体作用的全新方法，将药代动力学/药效学模型与统计学模型相结合，研究确定剂量方案下药物在特定群体中的药代动力学/药效学的特征以及变异性的大小，定量的研究特定群体中药物浓度/效
5、应的影响因素2023。 这里的“群体的概念是指根据研究目的所确定的研究对象总体。针对某一特定群体来探讨和预测药物在该群体中的体内处置特征。影响药物体内药代动力学、药效学的因素，例如年龄、体重、基因型、性别、疾病状态、药物-药物相互作用等，由于研究对象的健康状况、生理特征、营养状况、遗传等方面都存在差异，不同研究对象对于同一药物的体内处置过程可能存在较大的差异11。因此在群体药代动力学研究中引入了“协变量（covariate），协变量的集合可以看作是不同的“亚群体，例如性别对药物的药代动力学行为产生影响，那么男性和女性就分别作为该群体中的亚群体。多个协变量叠加的“亚群体，实际上就接近个体，即个体
6、是多个特定协变量叠加的“亚群体。例如一个体重60kg，年龄40岁的cyp2c19慢代谢的男性个体就是体重、年龄、基因型和性别4个协变量叠加的“亚群体。协变量越多、越具体，就越接近真实的个体，因此，群体药代动力学可以用于优化个体化给药方案12。 个体化给药方案是充分了解个体的这些协变量对药代动力学/药效学的影响，根据群体药代动力学特征以优化药物治疗方案，到达最正确药效和减少不良反响的目的13。（3）群体药代动力学的开展历史 1977年美国sheiner教授首次提出用群体模型估算临床试验数据中的群体参数。随着群体药代动力学的开展，相继提出稀疏数据模型和估算药代动力学参数的变异。最初的群体药代动力学
7、模型首先大量用于治疗药物监测（tdm）的临床数据，用稀疏数据得到药代动力 学的典型参数和变异值。上个世纪8090年代，该方法逐步将tdm数据模型与bayesian回归方法结合，估算个体药代动力学参数以及优化个体给药方案。 1982年在journalofpharmacokineticsandbiop-harmaceutics杂志，首次提出群体药代动力学（定量药理学）定义，即“应用模型进行分析复杂药代动力学和生物药剂学特征的科学。此后，群体药代动力学在药物研发和药物治疗中的作用逐渐被认识，越来越广泛的得到认可和接受。模型仿真的应用是另一个促进群体药代动力学开展的因素。模型仿真早在1971年maxw
8、ell等提出，但直到1998年hale等才真正将模型仿真技术用于临床试验模型数据的检验。这一应用极大地推动了群体药代动力学的开展。同年，美国食品和药品监督管理局（fda）表现出对此技术的极大兴趣，认为模型仿真是进行临床试验设计的非常有用的工具，并将其用于评价不同试验设计的优劣。自此模型仿真被广泛用于各期临床试验，进一步促进群体药代动力学的开展。群体药代动力学的快速开展使fda和欧洲药品监督管理局（emea）相继出台指南将该方法用于药物研发。 1998年fda药品评价中心的儿童药代动力学研究指南中提出除了进行传统的药代动力学研究外，还应进行群体药代动力学研究。1999年，该机构提出的肝功能不全患
9、者药代动力学研究指南中也提到相关问题。同年，fda公布了药物研发中群体药代动力学研究指南，明确提出新药研发中如何进行群体药代动力学研究以及报告的具体内容。2022年，人用药品注册技术规定国际协调会议 （ich）推荐在儿童患者药物临床研究中应进行群体药代动力学研究 14 。目前在美国和欧洲，群体药代动力学研究已经成为药物研发必 不可少的关键环节。同时该方法也广泛应用于临床药物治疗的各个方面，发挥着非常重要的作用。 sheiner等将经典的药代动力学模型与群体统计学模型结合起来提供了群体统计学模型（populationstatisticalmodel）结合起来，提供群体药代动力学理论，主要研究人体
10、药代动力学参数的群体值，再结合病人的个体信息反响，得到病人个体化药代动力学参数，以优化给药方案，指导临床个体化用药， （二）群体药代动力学的研究内容 1.群体参数。明确和预测药物在特定群体的药代动力学和药效学行为典型特征研究目标群体中药物的药代动力学和药效学的总体特征，通常用典型患者来表示，称为群体参数（popu-lationparameter）或者群体典型值（populationtypicalvalue），群体典型值表征目标群体的整体特征，用于表述整个群体的平均状态或者群体典型患者的特征15。 2.定量相关因素（协变量）。协变量是指对药代动力学和药效学产生影响的因素，包括生理因素（例如年龄、
11、性别、种族、基因型、体重、体外表积、胖瘦等），病理因素（例如疾病状态、并发症、肝肾功能状况等），药物药物相互作用和药物食物相互作用，以及其他因素（昼夜节律等）。协变量可以指证个体与群体的差异，个体是多个“亚群体叠加的结果，而不同“亚群体是不同协变量的集合。 因此，定量研究协变量以将研究从群体水平深入到个体水平，预测个体的药代动力学和药效学行为特征。 3.估算药代动力学和药效学参数的随机变异 群体药代动力学中的随机变异包括个体间变异（inter-individualvariability，iiv或者between-subjectvariability，bsv）、周期间变异（inter-occas
12、ionvariability，iov或者between-occasionvariability，bov）和个体内变异（intra-individualvariability）或称残差变异（residualvariability），与随机因素相关。这类因素确定存在，但却未知和无法测量16。个体间变异是指不同个体间的差异，协变量是导致个体间变异的主要来源。周期间变异是指同一个体在不同试验周期中的差异，与试验设计相关。个体内变异或者残差变异是指同一个体在不同时间或者重复试验时依然存在的差异，与测定误差、模型偏倚或者剂量误差等相关。在群体药代动力学中，所有变异都用百分数（%）表示。 4开掘隐藏在临床数
13、据中的科学规律 药物研发和临床应用过程中会产生大量的数据，传统药代动力学方法从中获得的知识有限。基于大量临床数据的群体药代动力学、药效学模型，统计学模型，图形等方法的应用，可以充分开掘隐藏在临床数据中的科学规律，为药物研发和药物治疗的决策提供理论依据。 （三）群体药代动力学的优势 1.与传统药代动力学相比，群体药代动力学的应用更加广泛，其数据 类型可以是富集数据，也可以是稀疏数据，适用于治疗药物监测数据，以及临床难以采样的特殊患者，包括儿童、孕妇、肿瘤患者等。稀疏数据同样可以作为有效信息纳入到药物研究中，提供药物的相关信息。另一方面，群体药代动力学可以进行多个临床试验数据的集合研究，将样本量有
14、限的多个不同试验设计的临床数据进行集合分析，获得更为丰富的信息与知识。 此外，群体药代动力学可以对不同试验方案设计进行模型仿真，模拟临床试验;可以明确药代动力学/药效学变异性，优化给药方案;通过群体模型进行试验方案的设计和剂量选择;研究药物-药物/食物相互作用，分析药物相互作用的机理;可以进行种属间外推;可以明确不同种属间的差异大小;充分开掘药物研发中各期临床试验的药代动力学/药效学科学规律12。 2.去除率概念在药代动力学中的应用 药物从人体内去除是多途径的。通常是以肾去除和肝去除为主。当一个药物经主要的代谢途径消除时，病人间消除的个体差异是普遍存在的。药物主要以肾排泄消除时，那么肌醉去除率
15、以及血清肌醉浓度可用于评价病人的肾功能，并可以用来估算药物的去除率（c1）和半衰其（t1/2），因为肾去除直接与肌醉去除率（clcr）成正比：k=aclcr+knr（1）用k对clcr作图可以得到一条直线。血清肌醉浓度cc与肌醉去除率又有以下关系： cc=pr/clcr（2） 根据（1）（2）式可获得k=apr/cc+knr（3）由于k=0.693/t1/2，可以获得t1/2与肌酐浓度的双倒数关系式， k=apr/0.693cc+knr/0.693（4） 式中pr为内源性肌酐生成速度，knr为肾消除速率常数，a为系数。病人的血清肌酐浓度与年龄，性别，体重等个体信息有关系，jone，和perrier导出它们间的关系式 clcr=bw（144一y）/71g（5） 式中bw为体重（kg）.y为年龄（岁），对于女性那么上式右边乘以0.85为其肌醉去除率clcr。因此一旦直接测出血清肌醉浓度，估算出肌醉去除率。就可以得到药物的消除速率常数（k）或c1。确定k和cl参数后，就可以计算维持剂量和负荷剂量，为实现给药方案个体化提供依据。 3主要的估算群体药代动力学参数的方法 3.1npd法（单纯聚集法）一组受试