1、1 0 2 医堂婴蕉生堂握垫!生生!旦筮2 2 鲞筮!塑!墨型墅受型：!垒!：望：盟!：!：垫坠璺翌：至Q!堡综述中枢神经系统给药的研究进展高雅宁综述，马莉，王蕾审校【摘要】近年来，针对中枢神经系统疾病，开发了各种释药系统，但由于血脑屏障的存在，大多数常规药物难以进入脑部，从而影响药效的发挥。文中总结了国内外近1 0 年中枢神经给药研究的现状，包括药物传输系统(前药系统、载体给药系统、微粒给药系统等)、给药方法(脑室内注射、鼻腔给药、植入疗法、肌内注射和腹腔注射)、临床常用药物(阿莫达非尼片等药物)，并阐述了各自的机制、利弊。【关键词】中枢神经系统；给药系统；给药方法 中图分类号】R 9 7
2、1 文献标志码】A 文章编号】1 0 0 8 8 1 9 9(2 0 1 4)0 1 旬1 0 2 _ 0 3R e a r c hp r o g r e 鲻o fd 九唱d e K V e r ys y s t e mf o rc e n t r a ln e r v o 璐s y s t e mG A OY a n i n 9 1 删溉嘲，M AL i 2，W A N GL e i 2c e c 忌嘲(1 z)e p o 厅僦m 矿e“r 0 2 9 9 y，义删“舶印i 础，C 印施f 脓硇k 口f 溉洫倦妙，眈彬昭1 0 0 0 5 3，醌i M；2 脚o n 撇m 旷舭i 嬲e 坛如
3、i 珊，C 卸沈Z Z 踟五榔毋，彬昭1 0 0 0 6 9，醌i 嬲)A b s 咖c t】P r o d m gs y s t e m，c 厕e rf o rd r u gd e l i v e r ys y s t e m，a I l dp a r t i c u l a t ed m gd e l i v e r ys y s t e m sa r ed m gd e l i v e r ys y s t e m s T h ei n t r a V e n t r i c u l a ri n j e c t i o n，n a s a la d m i n i s t r a t
4、i o n，i m p l a n tt h e m p y，i n t m m u s c u l a ri n j e c t i o n，a n di n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o na r ed e l i v e r ym e t h o d s T h ea i mo ft h i sr e v i e ww a st 0s u m m a r i z et h er e s e a r c hp r o g r e s so fd n l gd e l i v e r ys y s t e mf o rc e n t r a
5、 ln e r v o u ss y s t e mf o rt h er e c e n t1 0y e a r sf 南mt h ed o m e s t i ca n da b m a dr e s e a r c h s K e yw o r d s c e m r a ln e r v o u ss y s t e m；D r u gd e l i v e r ys y s t e m；A d v a n c e m mi nr e s e a r c h中枢神经系统(c e n t r a ln e r v o u ss y s t e m，C N S)疾病如老年痴呆症、帕金森氏病
6、、中风、脊髓损伤、精神分裂症、脑卒中等严重危害着人类的生命健康。临床药物匮乏，C N s 药物在新药的研究和开发中处于极其重要的地位。本文对近年来国内外中枢神经给药研究的现状进行总结，对有关c N S 的药物传输系统、给药方法作一综述。1C N S 药物传输系统1。1 前药系统血脑屏障是一类脂质膜，含一O H、一N H 2、一c O O H 结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、等化学反应制成脂溶性大的前体药物，易透过血脑屏障。进入C N s 后，其亲脂性基团被水解而释放出活性药物1，但在增加脂溶性改善透过血脑屏障的同时，可由其他途径转化为有毒性的物质，如基金项目：北京市嚼高等学皎高层次人才
7、引进培养三年行动计划(2 0 B 年一捌5 年)青年拔尖人才培养i 十划(a r E 掰3 D 4 r 7 9)作者单位：1 0 0 0 5 3 北京，首都医科大学附属北京宣武医院心内科 高雅宁(医学硕士研究生)；1 0 0 0 6 9 北京，首都医科大学中医药学院(马莉、王蕾)通讯作者：马莉，E m a i l：3 5 0 7 6 4 6 7 l q q c o m二氢毗吮结合制成前体药物，但后者可能会引起选择性差、保留性差和代谢产物所产生的不良反应等问题2|。化学传递系统(c h e m i c a ld e l i v e r ys y s t e m，C D S)不仅使其具靶器官给药的
8、选择性，而且也可降低药物毒性及维持一定的作用时间。理想的脑靶向C D s须具足够的亲脂性，其在外周神经系统消除应迅速；最后，停留于c N S 的中间物必须能够降解并持续释放出活性药物。C D S 给药已被广泛应用于甾体激素、神经递质、抗惊厥药等的脑给药。c h e n 等 3 设计了T y r L y s 的全身给药后，通过被动扩散机制透过血脑屏障，经酶催化1，4 一二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内，并释放出活性肽发挥显著和持续的止痛作用4。5J。1 2 载体给药系统经过受体介导的跨细胞转运的胰岛素、胰岛素样生长因子及转铁蛋白可作为神经肽的转运载体，与载体结合的药物诸如B 内啡肽进入脑间
9、质释放后，能与相应受体反应产生药效。脑微血管内皮细胞(b r a j nm i c r o v a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l s，B M E C s)上的抗体与受体结合也被证明为通过跨细胞转运来向脑递送药物。B M E C s 上存在G l u特异转运系统，且已证明该转运系统是双向的，由血至脑是由于血脑屏障上高亲和力的转运系统介导，万方数据匡堂班塞生堂亟垫!皇生!旦箜至Z 鲞箍!翅丝垡墅受堕：坠!：兰Z：!：皇业璺翌：至Q!垒1 0 3 由脑至血是由N a+依赖转运系统提供动力。有研究证实D M O D L-G l u 较D M O D 更
10、易透过B M E C s。主要机制是D-M O D-L G l u 被L G l u 特异转运系统识别进行转运，这种转运机制具饱和机制和与温度有关的特点7 1。肽放射性药剂可作为脑功能失常时的显影剂，w u 等悼。将肽A B 4 0 用1 2 5 I 标记与抗生蛋白链菌素标记的人胰岛素单抗8 3 1 4 载体结合，静注恒河猴3h后，它的脑摄取量显著增加，而不经载体结合的标记肽脑摄取量无法测出。1 3 微粒给药系统微粒给药系统(m i c r o p a n i c l ed 1 1 l gd e l i v e r ys y s t e n n，M D D S)是近年来国内外的研究热点，其有助
11、于提高难溶性药物的溶解度及生物利用度、改善药物的稳定性，具有明显的缓释作用。现在M D D S 的研究热点主要在微乳、脂质体、纳米粒、微球这几方面1 9J。脂质体方面，目前使用较多的是针对大鼠转铁蛋白受体的鼠源单抗0 X 2 6、针对小鼠转铁蛋白受体的大鼠单抗8 D，以及针对人胰岛素受体的鼠源单抗8 3 1 4 等。研究者尝试用不同手段来增强脂质体与构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞的亲和性，如改变磷脂的组成，增加糖脂片段，用抗体对脂质体包衣，或者利用局部高热打开血脑屏障。网状内皮系统的吞噬作用可从血液中清除脂质体，通过对脂质体进行修饰如亲水性聚乙二醇修饰，可延长其体循环时间，并逃避网状内皮系统
12、的摄取。微粒方面，用不同类型表面活性剂装载d a l a r g i n 的纳米粒入脑的影响进行研究，结果表明聚山梨酯类的表面活性剂能够较好地引发药物镇痛作用1】。目前作为脑靶向制剂进行研究的主要是聚氰基丙烯酸丁酯(P 0 1 yb u t y lc y a n oA r y l a t e，P B C A)纳米粒和硬脂酸纳米粒，选用的模型药物包括：多柔比星、喜树碱、洛哌丁胺、阿米替林、达拉根、京都啡肽等。1 4 植入性鞘内药物输注系统颅内给药适合于大分子如反义寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白质。脑部疾病如帕金森氏病，由于左旋多巴不能透过血脑屏障，一直缺乏有效的治疗方法，而植入式输注器可将药物直接输
13、入脑部静脉，从而引起了人们极大的关注【1 1|。皮下植入的奥马耶贮器和脑室内导管系统，外科植入的可程控装置，用于慢性疼痛综合征的吗啡给药装置已获批准2。1 5 促渗透剂型R M P _ 7(受体介导促渗剂)静脉给药时，9 一氨基酸缓激肽激动剂与血脑屏障内皮细胞结合，使血脑屏障的紧密连接结构开放约2 0m i n，以利于碳铂或其他抗癌药物进入。由此可见，寻找更适合、简便的能利用渗透作用原理透过血脑屏障达到脑室给药也不失为一个突破口p。2 给药方式2 1 脑室内注射该方法只适用于治疗脑部表面的疾病，如脑室注射甲氨蝶呤治疗脑膜白血病、青霉素治疗细菌性脑膜炎、免疫球蛋白治疗病毒性脑膜炎、吗啡治疗慢性疾
14、病、巴氯芬治疗脊柱损伤或中风等引起的痉挛。实验还证明，脑室内注射异戊巴比妥钠和苯巴比妥钠效果相当于静脉注射3 l。可注射聚合物骨架的微囊化药物也可用于脑室内直接给药14|。2 2 植入疗法颅内给药适合于大分子，如反义寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白质，但这种方式的一个最大缺点是有明显的侵害性。复发的恶性胶质瘤属对常规药物治疗有高度耐药性的难治性肿瘤，手术剥离后，在肿瘤部位植入少量含3 8 的卡氮芥的可生物降解的聚合物，药物可通过聚酐骨架缓慢释放达1 个月，有利于杀死残留的肿瘤细胞。相比于全身性化学治疗，本方案不良反应较少5|。2 3 静脉给药长期输注维A 酸或肉豆蔻醋酸酯P M A 可使2 0 3
15、0 紧密连接的脑微管变成有孔的毛细血管，停止输注后1 2 个月又可恢复正常6 I。缓激肽及其类似物R MP 2 7 为受体介导促渗剂，静脉给药，与血脑屏障内皮细胞上的B：受体结合，使得紧密联接结构开放约2 0 m i n，以利于碳铂或其他抗癌药物进入mJ。颈动脉内给予高渗溶液(如甘露糖、阿拉伯糖)或作用于血管的分子(如白三烯)通过收缩内皮细胞和短暂地破坏细胞间的紧密联接，可使药物顺利通过血脑屏障。2 4电渗法研究发现，将两电极插入脑内4m m深处，相距5m m，给感染有神经胶质瘤的大鼠静脉输注硼化合物B S H 或B O P P 后的4m i n 和7m i n，分别给予一标准电渗单位(强度为
16、8 0 V c m，持续时间为1 0 0 仙s)，结果发现在脑肿瘤组织中，B s H 和B O P P 的摄取量分别提高了2 倍和1 0 倍引。2 5 鼻腔给药鼻腔在解剖学上与脑部存在独特的直接通道，鼻腔给药后，药物经鼻吸收后可绕过血脑屏障进入c N S，即脑脊液或脑组织而发挥治疗作用1 9 。C h o u 等加1 研究发现：可卡因鼻腔给药1m i n时嗅球与血浆的药物浓度比是静脉给药的3 倍。静脉输注后，各脑组织可卡因浓度几乎相同，而鼻腔给药，药物浓度分布为嗅球 嗅旁区 其他脑组织。K a r c z m a l l c z y k 等悼u 比较了3 H 一二氢麦角胺经鼻腔和静脉给药3 0 m i n 后血浆和7 个脑组织的分布，结果显示鼻腔给药后嗅球区3 H 一二氢麦角胺的浓度是静脉的5 1 倍，其余各组织则为3 7 倍不等。但鼻腔给药也有一定的不良反应，严重者还会影响鼻腔的正常生理功能。2 6 纳米载药载药纳米粒用于C N S 疾病的治疗万方数据1 0 4 医堂硒壅生堂塑垫!垒生!旦箜兰!鲞箜!翅!垒垡墅星竺：!尘：兰Z：盟!：!：垫坠璺翌：兰Q!堡(脑膜炎、肿瘤细胞、癫痫等)