1、 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015,46(5)538自 2013 年 11 月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后1，收到大量同仁来电来函交流。积累 1 年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供 1 种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱
2、到、尽善尽美。殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)于 2002年 9 月 12 日颁布了疗效-M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块 2 的临床回顾和临床概述与模块 5：临床研究报告2，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Con
3、trol,Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI：10.16522/ki.cjph.2015.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。Tel：021-388399
4、0026832E-mail：药物的不良反应，常见的有关因素包括剂量、单位剂量、总剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征(如年龄、性别、种族)、联合用药、其他基础特征(如肾功能状态)、效能特性和药物浓度等。可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用以及患者个人体质差异相关。不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系解读如下。1.1.1 口服给药口服给药是 1 种较为安全的给药方式。但若用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应3(如治疗窗狭窄药物常发生此情形)。目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，主要是在患者体内生物利用度的差异4；生物利用度又
5、与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监督管理总局(SFDA)自 2008 年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂有显著性差异5。1.1.2 静脉滴注给药有同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。笔者认为这种认知是偏颇的。此种给药方式药学管理与信息中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015,46(5)539使得药物直接进入封闭的血液循环系统中，当外来物质(包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、药物主成分、少量杂质、辅料和微量颗粒等)“一股脑
6、儿地侵入”时，其中呈现出的不良反应强弱与患者的身体机能以及主成分的自身毒性及用法用量息息相关。此种给药方式带来的不良反应即便是小概率事件，但其发生率远高于肌肉注射和口服给药方式。故世界卫生组织(WHO)早在多年前就已制订了用药要遵循“能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液”的原则。然而过去的 10多年间，我国临床用药大量使用静脉滴注给药方式6，使得临床不良反应发生率增高；并在2006 2007 年间集中爆发了几起影响恶劣的药害事件，引起各方关注7。部分专家将其归咎为仅是杂质所为，其实，此类制剂的质量安全性风险不仅仅在于杂质，还与微生物、热原或细菌内毒素、不溶性微粒和可见异物等
7、密切相关。1.2 杂质与药物质量控制的关系为最大限度地确保临床安全性，ICH 在 Q3 A和 B 指导原则中设定了评估杂质的“三条限”，即报告限、鉴定限和质控限。报告限：小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。鉴定限：笼统法(主成分自身对照法或面积归一化法)测定结果不大于该限度的杂质，仅需报告测定结果，无需研究、也无需鉴定结构，不会对临床带来安全性问题；超过该限度的杂质，则需厘清化学结构。质控限(qualifi cation threshold，也称“界定限”)：准确法(杂质对照品法或主成分+校正因子法)测定结果不大于限度时，无需深入研究，该限度下的杂质不会对临床带来安全性问题。对于货架期内
8、含量超出质控限的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时的安全限，且药品中的该杂质含量应在效期内不大于该限，并将该限订入质量标准。这“三条限”为仿制药研发中杂质控制策略提供了科学合理的参考。同时，人们还力图通过杂质控制来保证生产过程的可控性、批内或批间品质的均一性、辅证主成分在货架期内的稳定性等来满足评价药物质量的需求。1.3 发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹”1.3.1 第一枚烟雾弹杂质秉承制剂质量标准仅关注降解杂质的原则8，在前些年的国外药典和进口质量标准中很多制剂品种并无有关物质检查项，这也是合理的：经研究当“原料药制成 0 天制剂”和“0 天制剂在加速试验 6个月、长期试验 6 个月或
9、货架期内”，这 2 个环节中杂质都无变化，在制剂的质量标准中便无需制订有关物质检查项。但近些年，这些标准中开始制订并收载大量杂质。乍看起来甚是高标准、严要求，但笔者认为这是在施放“烟雾弹”，目的是引仿制者误入歧途。解读如下案例：某一普通口服片剂进口质量标准(规格为 0.125 1.0 mg)中收载了 12 个已知杂质，并采用了极为复杂的色谱系统进行测定，还引入校正因子逐一准确计算，制定了每一杂质限度。秉承上述原则，该药物是不可能在效期内有 12 个降解杂质产生的。果然，经对数批货架期内原研制剂样品予以检测，绝大部分杂质均未检出(报告限以下)，仅有 1 2 个杂质含量在报告限以上、鉴定限以下。可
10、令人遗憾的是，很多同仁唯进口质量标准或国外药典马首是瞻，花费大量资源设法获得那 12 个杂质，最终经研究，在仿制原料药和仿制制剂中均是未检出。笔者推荐该品种的研发思路如下。测定 3 批原研制剂，经剖析杂质谱，无含量不断增加的杂质；测定 3 批规模化生产的仿制原料药与仿制制剂样品，无制剂鉴定限以上杂质，且无含量不断增加的杂质；根据以上研究结果，最终质量标准中无需制订有关物质检查项。甚至可以采取更为大胆的做法由于主成分规格很小，且每日最多口服3 片，故杂质与残留溶剂均无需研究，只需在申报材料中阐明“经推算这些物质的每日最高摄入量均小于每日临床安全摄入限度”即可。还有一进口外用涂抹皮肤的乳膏剂质量标
11、准，制订了 8 个已知杂质。本人认为这些均是原研企业对仿制者施放的烟雾弹，以阻碍仿制进程、迷惑研发方向。据笔者所知，目前全世界绝大多数原料药已由发展中国家生产后出口至欧美国家，欧美国家将这些杂质含量极低的原料药经特殊处理后(例如重结 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015,46(5)540晶后制成目标晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面能等特性)制成制剂，再销往全世界获取高额利润，其质量毋庸置疑9。至于国外药典原料药项下罗列的众多杂质，且毫无保留地给出了结构式，还可购得(价格不菲)，更是见仁见智。1.3.2 第二枚烟雾弹溶出度试验各剂型皆有
12、关键性评价指标，这在 ICH Q6 文件(规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质)和 WHO 药品标准专家委员会第43 次技术报告一书中均有阐述10,11。发达国家针对这些关键性评价指标，一者隐含(仅在严格保密的、企业内控质量标准中才有)，二者即便公开、也大多为宽松的试验参数与限度范围。如对于口服固体制剂，最为核心的是溶出度试验12。笔者曾接触过上百个原研制剂多条溶出曲线测定结果，发现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验参数都极为宽松、不具区分力(如 15 min 已溶出85以上或未采用关键溶出介质)。盖因该试验太重要，故发达国家在制订 ICH Q 系列质量管理文件时都未有
13、专门论述，唯日本溶出曲线数据库收载的实验条件较具区分力。因生物等效性(BE)试验仅采用年轻男性作为受试者有其局限性，日本自 20 世纪 90 年代起就十分重视体外溶出度试验。在无法采用各种人群大标本试验的前提下，只能通过对体外溶出度试验的严格要求来促使仿制制剂内在品质趋近原研制剂5,13。为此，日本在仿制药生物等效性试验指导原则中制订了详尽的溶出度试验研究比对要求14 谢沐风.日本仿制药生物利用度指导原则.药品技术审评论坛,2008 年第 3 期(总第 21 期)。同时，日本官方已建立起 700 多个品种的原研制剂 4 条溶出曲线数据库，并予以公开，该项工作还在不断进行中。而欧美的公开资料中大
14、多宣称：体内生物利用度试验才具有最终决定性，不太强调体外溶出度试验。但通过解读他们公开文献中的溶出度试验参数，发现多数不具区分力、甚至干脆不公开。如英国药典收载的制剂很少，有些难溶性口服固体制剂竟没有溶出度试验，甚至没有 1 个缓控释制剂品种有释放度试验15。如按此种不具区分力的实验条件去研制仿制制剂，则多半会出现“部分仿制药对于部分患者安全无效”的结果。因此，只有依靠科学客观的评价手段，才能做出与原研制剂内在品质无限趋近的高品质仿制药来。1.3.3 第三枚烟雾弹潜在基因毒性杂质其实，只要观测仿制原料药的起始物、副产物、试剂、配位体、催化剂等是否具备文献报道的“基因毒性杂质官能团”16，并针对
15、规模化生产的仿制原料药 3 批样品中检出的鉴定限(0.10)以上特有杂质(即原研制剂中不存在)，如具备这些结构式(见图 1)，再进行相应研究。今后一定还会有其他“烟雾弹”发射过来，如近期兴起的“金属杂质研究”等。1.3.4 应对策略针对进口质量标准：相关药品检验机构进行复核时，应要求企业提供详尽的检测法验证资料，着重审阅质量标准中的各项试验参数是如何建立的，关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验结果确定的。如未尽详细，应要求对方持续提供。如溶出度试验，为何申报中制订了 100 r/min 高转速和该溶出介质？是否研究过 50 和 75 r/min 溶出行为，以及其他介质的溶出情况后综合考虑确
16、定？是否有故意放宽、让自我产品永远合格的嫌疑？又比如有关物质，为何订入这么多杂质和如此低的限度，制订的依据是否充分等。针对公开的各国药典与文献资料：切忌照搬照抄、盲目迷信。我国药品审评中心(CDE)早在2003 年就已提出“仿产品不是仿标准”的指导思想17，就是希冀同仁在具体研制时能独立思考、冷静分析。该宗旨中的“标准”不仅仅指国内质量标准，也包括国外标准及文献。总之，无论如何都应获取至少 3 批原研制剂，深度剖析其关键质量特性参数后再来指导仿制药的开发，以及制订质量标准等事宜15，这才是研发的根本出发点(FDA 仿制药办公室.“质量源于设计”理念应用于仿制药申报 M.北京大学药物信息与工程研究中心译,2012)。2 从微观上予以研究以上阐述并非强调不研究杂质，而是希望在进中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015,46(5)541行仿制药研制时能够把握好“度”。下面以既有质量标准存在的前提下，详述六类仿制药研发思路。2.1 杂质谱的测定与研究对象该理念的提出富有针对性，即通过测得原研制剂杂质谱来客观合理地控制仿制原料药和仿制制剂中