1、6 3 8 主堡塞旦L 整!堕壅苤查!生兰旦箜望鲞箜!塑鱼!坐!垒P 吐鱼!坐堡!i 坐!垒P 曼!：!堕!：!儿童尿崩症诊治进展辛颖标准方案指南【摘要】儿童尿崩症是肾脏保留水分受损，排出大量低渗、低比重的尿液，出现以多尿、烦渴、多饮为表现的疾病。可分为3 种主要类型，即中枢性尿崩症、。肾性尿崩症和精神性多饮。详细询问病史和体格检查可为诊断提供一定的帮助。此外，还需要做一系列常规和禁水加压素试验等较复杂的检查。中枢性尿崩症患儿必须做下丘脑一垂体M R I 等神经影像学检查以查找病因，并且要随访观察。中枢性尿崩症需用精氨酸加压素替代治疗。肾性尿崩症治疗较困难，噻嗪类利尿剂和吲哚美辛对减少尿量可起
2、到一定的作用。【关键词】尿崩症；诊断；治疗；儿童尿崩症(d i a b e t e si n s i p i d u s，D I)是以排出大量稀释性尿为特征的一种临床综合征，是由抗利尿激素(a n t i d i u r e t i ch o r m o n e，A D H，又名精氨酸加压素，a r g i n i n ev a s o p r e s s i n，A V P)分泌减少或作用异常引起的。D I 常继发于各种创伤或疾病，但也可以是特发或遗传性的。尽管儿童在体内水平衡的生理与病理生理方面与成人相似，但在水的分布、饮食、肾功能及激素分泌等方面都有与其年龄相关的特点，在评估和治疗儿童患
3、者时应予以考虑。现对儿童D I 的分类、病因、临床表现，诊断和治疗的进展进行阐述。1 定义和分类D I 是肾脏保留水分受损，排出大量低渗、低比重的尿液，出现以多尿、烦渴、多饮为表现的疾病。该病是由下列3 个因素之一引起：一是缺乏负责调解渗透压的A D H，称为中枢性尿崩症(C D I)；二是肾脏集合管对适量的A D H 不敏感或无反应，称为肾性尿崩症(N D I)；三是习惯性多饮或渴感异常，长期大量饮水抑制A D H 分泌，即精神性多饮(P P)。多尿的定义是尿量超过2L(m 2 d)，或新生儿期超过1 5 0m L(k g d)，2 岁内儿童超过1 0 0 1 1 0m L(k g d)，年
4、长儿和成人超过4 0 5 0m L(k g d)13。2 病因多数C D I 是由视上核和室旁核起源的神经元被破坏或变性引起，已知的病因包括局灶性的炎症或自身免疫病、血管病、郎格罕细胞组织细胞增生症(L C H)、类肉瘤病(结节病)、颅咽管瘤、手术或创伤、转移瘤和脑中线发育异常。2J。少数病例的病因是A V P 合成的遗传性缺陷，遗传方式为常染色体显性、常染色体隐性或x 一连锁隐性遗传。3J。x 一连锁的N D I 是由于A V P肾脏受体2 基因(A V P R 2 基因)发生突变，导致A V P R 2 功能丧失或调解障碍。位于1 2 号染色体1 2 q 1 3 的水通道蛋白2 基因(a
5、Q e 2 基因)突变是家族性常染色体隐性或显性型N D I 的病因4o。D I 的病因见表1。3 临床表现本病可发生于任何年龄，男童多于女童。临床表现为烦渴、多尿、多饮，大多突然发生。尿色清如水，尿量与饮水量相当，可出现遗尿，夜间常需饮水。频繁排尿、饮水，影响休息，大量饮水稀释胃液可使食欲下降，体质量减轻，学习效率下降。一些患D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 2 0 9 5 4 2 8 X 2 0 1 3 0 8 0 2 3作者单位：1 1 0 0 0 4 沈阳，中国医科大学附属盛京医院儿科者，尤其婴幼儿，强制禁水可引起脱水、呕吐、便秘、发热、易激惹和生长障
6、碍，甚至昏迷死亡。若饮水充分，一般情况可正常，无明显体征。长时间多尿可引起肾盂积水，输尿管扩张，甚至出现肾功能不全。下丘脑一垂体占位扩展蔓延至破坏口渴中枢时，渴感缺乏，不能充分饮水，尿量减少，均有脱水，即C D I 伴有渴感减退综合征。该病病情进展快，后期均有嗜睡、精神异常，病死率极高。鞍区占位病变常有腺垂体功能减低及颅内病变表现。表1D I 的病因 2，5 C D I遗传性常染色体显性常染色体隐性(罕见)X 一连锁隐性(罕见)D I D M O A D 综合征脑中线发育不良，如视中隔发育不良，多种垂体激素缺乏获得性外伤(神经外科手术、头部损伤)肿瘤(如颅咽管瘤、胚组织瘤、视神经胶质瘤)特发性
7、缺氧缺血性脑损伤淋巴细胞性神经垂体炎肉芽肿(结核、类肉瘤、组织细胞增生症)感染(先天性巨细胞病毒或弓形体感染、脑炎、脑膜炎)特发性即缺乏任何原因的选择性A D H 缺乏，可能与中枢大脑细胞神经元的退行性变有关N D I遗传性X 一连锁隐性遗传(A V P R 2 基因缺陷)常染色体隐性遗传(A Q P 2 基因缺陷)获得性渗透性利尿(D M)代谢异常(高钙血症、低钾血症)慢性肾脏疾病药物(锂制剂、两性霉素B)P P与心理因素相关的强迫性或习惯性饮水注：D I D M O A D 综合征包括D I、糖尿病(D M)、视神经萎缩(O A)及神经性耳聋(D)4 诊断和鉴别诊断诊断上应顺序解决下列问题
8、：(1)多尿是否为D I?(2)是否C D I?(肾眭还是精神性?)(3)C D I 有无下丘脑一垂体器质性、万方数据生堡塞旦t 塾堕盎盘查!生!旦筮垫鲞筮!塑鱼!堕!垒P 吐垦!堕!坚!垒P 堕!：型!型!：!6 3 9 占位性病变?详细记录2 4h 尿量以证实多尿是非常必要的。首先需要做一系列常规检查，包括血糖、血电解质、血渗透压和尿渗透压、血气分析、肾功能、尿常规等，以排除糖尿病、高钙血症、低钾血症、肾小管酸中毒、原发性醛固酮增多症及肾脏疾病等引起的溶质性利尿、尿浓缩功能障碍并除外肾上腺皮质功能减低症。无检测血浆渗透压条件时可测定血电解质、血糖和血尿素氮，然后用公式计算：血浆总渗透压=2
9、(血钠+血钾)+血糖+血尿素氮，单位均为m m o l L。健康人的血浆渗透压保持在2 8 0 2 9 5m m o l L 的狭窄范围J。如果基础的血钠和血渗透压非常低提示P P；而未治疗的C D I 或N D I 患儿血钠或血浆渗透压偏高。如果通过上述检查仍不能做出诊断，需要做禁水试验和加压素试验以评估中枢神经系统产生A V P 的能力和肾脏对其反应。4 1 禁水试验鉴别多尿是否为D I。禁水试验方法有多种，但最常用的是参照D a s h e 等8o 的试验。开始禁水前应允许患儿自由饮水，整个试验过程中应密切监视患儿以避免偷偷地喝水，并注意监测生命体征。通常禁水6h 已足够，P P 可能需
10、要适当延长禁水时间。体质量下降超过5 则需终止试验。结果判断：禁水后尿渗透压达不到血渗透压的2 5 倍以上而血渗透压升高(3 0 5m O s m k g 可终止试验)为D I，其中尿渗透压 血渗透压者为部分性D I。如果年幼儿童有明显的白天多饮，日夜尿量差别较大，虽然多饮、多尿而无缺水体征，基础血钠降低或为正常下限，禁水试验中尿量减少，体质量下降轻微，血钠和血渗透压维持正常，则初步考虑为P P。6 1。当禁水试验难以区分P P 和部分性D I 时，主动限水2 4 周再行禁水加压素试验，可提高试验的准确性。试验结果分析见表2。表2 禁水加压素试验结果分析注：T 为增高，J 为低，一为不变，N
11、为正常4 2 垂体后叶素或醋酸去氨加压素试验鉴别是C D I 还是N D I。该试验应在禁水试验结束后过一段时间再进行，以保证患儿充分水化。方法：皮下垂体后叶激素水剂0 1 0 0 1 5U k g(或服醋酸去氨加压素)能纠正多尿、低尿渗者为C D I；用加压素后反应不良，尿量、尿渗透压无明显变化者为N D I。高渗盐水试验及血浆A V P 测定仅在少数情况下才需要。近年来和肽素(e o p e p t i n)及A Q P 2 也被用于C D I 和N D I 的鉴别。9 4。A Q P 2 是在。肾脏合成尿中排泄，对A V P 有反应。C D I患者脱水后A Q P 2 没有增加，但给予去
12、氨加压素(D D A V P)后其排泄增加，提示C D I 患者存在A Q P 2 表达。给予D D A V P 后如果A Q P 2 排泄不增加则提示N D I。4 3 影像学检查一旦C D I 诊断确立，必须做其他相应的检查，包括视野、垂体一靶腺功能、脑脊液、绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、肿瘤标记物、骨骼检查(8 5 的L C H 病例可见颅骨受累)，特别是头部影像学检查b j。鞍区M R I 检查优于c T 检查，除了占位病变，需注意神经垂体信号改变，垂体柄的细微变化。正常情况下下丘脑一垂体M R I 矢状面T 1 增强图像可见垂体后叶高信号，垂体后叶的高信号消失是下丘脑-垂体疾病的特点(
13、尽管不是特异的)，可能为隐匿的局灶性肿瘤的早期阶段1。垂体柄增粗(3m m)见于约1 3 的C D I 患儿o l lJ。M R I 发现特发性C D I 患者虽无鞍区占位病变，但均有T 1 相垂体后叶高信号消失等异常。C D I 患儿需长期随诊，尤其病程短者。随诊时需要做临床、影像和内分泌检查，所有垂体柄增粗的患者推荐每3 6 个月复查M R I。如果M R I 显示垂体柄病变扩大(6 5m m)或第三脑室受累，则推荐做垂体柄活检2。”4。5 治疗无占位性病变时D I 可否不治疗，回答是否定的。因为D I除影响学习、工作效率，降低生活质量外，还可影响患儿的生长发育，长时间多尿可引起肾盂积水，
14、甚至出现。肾功能不全，缩短寿命。因此一旦发病应及早诊治。5 1C D I 治疗C D I 首选的药物是D D A V P，一种合成的A V P类似物，完全性和部分性C D I 都适用。可以口服、滴鼻或肠道外给药，鼻内或口服给药4 0 5 5m i n 可达最大血药浓度，半寿期为3 5h，通常给药1 2h 尿量减少，作用可持续6 1 8h。控制多尿所需的药物剂量有很大的个体差异，口服片剂(醋酸去氨加压素)的常用剂量为每次2 5 1 0 0t z g，每日2、3 次；滴鼻制剂2 4 0I x g(每日l、2 次)。剂量选择必须个体化，从小剂量开始，必要时加量。剂量与患者年龄、多尿程度和体质量关系不
15、大，但是单次剂量与抗利尿时间相关。尿量控制以不影响工作学习生活为度，不一定强求达到正常，切忌服用过量。尿量控制时间长短决定给药间隔和剂量，饮水量与之相适应，避免过量，尤其伴有渴感减退综合征患者。婴儿用D D A V P 治疗时，经常会给予稀释的制剂。由于稀释后D D A V P 稳定性下降，这种制剂的使用不应该超过1 周。年长儿可选择鼻内喷雾和口服制剂。口服片剂(醋酸去氨加压素)是目前使用最普遍、最安全的抗利尿药物，其优点包括吸收好，不良反应少，给药方便，患儿依从性好。如果长时间给予D D A V P 过量，可出现稀释性低钠血症，表现为头疼、恶心、呕吐和惊厥。如果不及时治疗，可导致昏迷甚至死亡
16、。也可以发生无症状的低钠血症。D D A V P 鼻内给药少见的不良反应包括眼部刺激、头疼、眩晕、鼻炎或鼻出血、咳嗽、脸红、恶心、呕吐、腹痛、胸痛和心悸等1“。如果存在渴感消失或渴感减退，D I 处理起来是困难的。开始时最好住院以调整D D A V P 剂量和液体量。每日测体质量可作为液体平衡的指标，还需要常规监测电解质。5 2N D I 除了那些由药物诱发或与代谢病相关的类型外，N D I 的有效治疗仍然是个难题。去除药物或纠正代谢紊乱可逆转肾脏对加压素的抵抗，但这种校正需要花几周时间。由家族性N D I 所引起的明显多尿尤其难处理。婴儿给予噻嗪类利尿药 如氢氯噻嗪3m g(k g d)配合限盐可减少4 0 尿量“。噻嗪类利尿药发挥作用是通过增加钠的排泄，同时降低肾小球滤过率，需要与保钾型制剂如阿米洛利 0 3m g(k g d)合用。1。可达到类似减少尿量作用的还有前列腺素合成酶抑制剂，如吲哚美辛剂量(1 5 3 0m g k g)。需注意吲万方数据6 4 0 主堡塞旦L 登堕壅塑查!Q!生兰旦筮垫鲞箜!塑垦!垫!垒P!鱼塑堡!塑!垒P 堕!Q!：垫!堕!：!哚美辛的不良反应，它可