1、TDMTDM简介及个体化给药简介及个体化给药湘雅医院药学部湘雅医院药学部 黄琪黄琪2016.10.262016.10.26 Introduction of TDM&Individualization of Drug Therapy目录目录CONTENTSTDM简介简介一一TDM在个体化给药方案在个体化给药方案制定中的应用制定中的应用三三湘雅医院湘雅医院TDM情况简介情况简介二二一、一、TDM简介简介3 31.1 1.1 TDMTDM概概述述 Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临：又称为临床药代动力学监测（床药代动力学监测（clinical pharmaco
2、kinetic mornitoring，CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，术，测定测定病人病人血液或其它体液中的药物浓度血液或其它体液中的药物浓度，分析药物，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方设计或调整给药方案。案。4 4Establishes the bromide in measurement for psychiatric patients in the blood1927TDM in clinicalDevelopment of fastNearly 30 yearsW
3、idely used in clinicalNow1.2 TDM 1.2 TDM 在国外的发展在国外的发展5 5l我国我国1979年开展年开展TDMl1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必须开展须开展TDMl上世纪上世纪90年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗的开展，的开展，TDM迅速发展迅速发展l2011年年卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门基本标准的通知基本标准的通知：三级综合医院药剂科应当至少配：三级综合医院药剂科应当至少配备备血药浓度监测设备血药浓度监
4、测设备1.3 TDM1.3 TDM在国内的发展在国内的发展6 6 1.4.1 使给药方案个体化使给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导指导用药。用药。1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义药物不良反应发生率增高药物不良反应发生率增高癫痫发作风险增高癫痫发作风险增高100g/mL50g/mL7 7 1.4.2 诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒 需大剂量用药的患者，监测需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分血药浓度对
5、于防止过量中毒十分必要。必要。老年心衰患者地高辛中毒率由老年心衰患者地高辛中毒率由44降至降至5 1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义8 81.4.3 节省患者治疗时间，节省患者治疗时间，提高治疗成功率提高治疗成功率：癫痫发：癫痫发作的控制率从作的控制率从47提高到提高到74。1.4.4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案药的给药方案 1.4.5.降低治疗费用降低治疗费用 1.4.6.避免法律纠纷避免法律纠纷1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义9 9 药物药物治疗治疗安全安全有效有效的的血浓度血浓度范围狭窄范围狭
6、窄：地高辛，氨基：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素糖苷类、茶碱、环孢素 同一剂量可能出现同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异较大的血药浓度范围差异的药物，的药物，如如伏立康唑、氯吡格雷、伏立康唑、氯吡格雷、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药等等等等 具有具有非线性药代动力学非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等碱、水杨酸等 肝肾功能不全或衰竭肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及以及胃肠道功能不良胃肠道功能不良的患者口服某些药
7、物时的患者口服某些药物时1.5 TDM1.5 TDM的临床指征的临床指征 1010 长期用药的患者，长期用药的患者，依从性差依从性差，不按医嘱用药；或者某，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生些药物长期使用后产生耐药性耐药性；或诱导（或抑制）；或诱导（或抑制）肝肝药酶的活性药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化不明的药效变化 怀疑患者药物中毒怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠药、苯妥英钠
8、合并用药产生相互作用合并用药产生相互作用而影响疗效的而影响疗效的1.5 TDM1.5 TDM的临床指征的临床指征 1111 病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？药效是否药效是否不易判断不易判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？药动学参数是否因病人药动学参数是否因病人内在的变异内在的变异或其它干扰因素而或其它干扰因素而不可预测不可预测？疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著血药浓度
9、测定的结果是否会显著改变临床决策并提供改变临床决策并提供更多的信息更多的信息？90%以上药物不需以上药物不需TDM1.6 1.6 决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原的原则则 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛
10、尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A A、酶酚酸、酶酚酸 抗菌药物抗菌药物氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等1.7 1.7 需进行需进行TDMTDM的药的药物物 分分 类类 药药 品品抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、5-Fu5-Fu尿嘧啶、多西尿嘧啶、多西他赛等他赛等抗血小板药抗血小板药氯
11、吡格雷氯吡格雷抗凝药抗凝药华法林华法林抗精神失常药抗精神失常药利培酮、氯氮平、奥氮平利培酮、氯氮平、奥氮平抗真菌药抗真菌药伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净糖皮质激素糖皮质激素强的松、泼尼松龙强的松、泼尼松龙镇静催眠药镇静催眠药地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等镇痛、镇咳药镇痛、镇咳药1.7 1.7 需进行需进行TDMTDM的药的药物物 吗啡、可待因吗啡、可待因毒物分析毒物分析百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等抗风湿药抗风湿药水杨酸水杨酸14一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围名称名称浓度范围浓度范围名称名称
12、浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异磺胺异噁噁唑唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/
13、L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 1515 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。部位的浓度。1.8 1.8 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应16161.8 1.8 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应（靶器官等全身各器官组织）药物药物（给药部位）药物制剂药物制剂药物药物（血浆）代谢物药物血浆蛋白结合物（肾、胆道等）药物药物代谢物
14、代谢物药物药物（肝细胞等生物转化部位）吸收排泄分布代谢药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 1717TDM流程流程申请申请取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断临床反馈临床反馈1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方法法1818取样时间取样时间1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方法法 单剂量给药单
15、剂量给药时，时，根据药物的动力学特点，选择药物在根据药物的动力学特点，选择药物在平平稳状态稳状态时时取血取血 多剂量给药多剂量给药时，时，在血药浓度在血药浓度达到稳态后采血达到稳态后采血，以考察与，以考察与目标浓度目标浓度(安全有效范围安全有效范围)的符合程度。的符合程度。多在下一次给药多在下一次给药前采取血样前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 怀疑中毒或急救时，随时采血怀疑中
16、毒或急救时，随时采血 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血时间点采血1919测定对象测定对象1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方法法 原形药物浓度原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）游离药物浓度游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。滤离心法。灵敏度较低灵敏度较低 活性代谢物活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPANAPA）、）、奎尼丁（奎尼丁（3-3-羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。标准品较少标准品较少 作用部位药物作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素2020测定方法测定方法1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方法法光谱法光谱法u紫外分光光度法紫外分光光度法u荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单：设备简单 b：费用低廉：费用低廉缺点：缺点：a：操