1、卫生部临床药师（师资）培训基地（上海长海医院）一一例例肝素诱导血小板减少症肝素诱导血小板减少症患者患者的的病例病例分析分析 抗凝药物专业 师资学员：李 静 带教师资：钱 皎 低分子肝素（Low-Molecular-Weight Heparin，LMWH）作用于抗凝血酶进而抑制凝血因子 Xa 和凝血酶发挥抗栓作用，已在急性心肌梗死患者中常规使用。但在使用 LMWH 治疗过程中，患者可能发生血小板计数降低（100109/L），称为肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），发生率约为 0.1%1.0%1-2。本文通过对 1 例急性心肌梗死患者
2、发生 HIT 的药物治疗分析，探讨 HIT 的判定及替代抗凝治疗方法，提出临床药师对于患者发生 HIT 时的药学监护要点。1 1 病病史概要史概要 患者，男性，57 岁，因“活动后胸闷一年余，再发胸闷痛 12 小时”入院。既往有高血压病史 7 年，血压最高 160/100mmHg，规律服用非洛地平片 5mg qd，未常规监测血压。糖尿病史 7 年，服用瑞格列奈片 0.5mg tid，未监测血糖。既往曾间断服用阿司匹林肠溶片 100mg qd进行心脑血管疾病一级预防。入院查体：T 36.5，P 91 次/分，R 20 次/分，BP 130/87mmHg，神志清，呼吸稍促，颈静脉无怒张，双肺呼吸音
3、粗，未闻及干湿性啰音。心率 91 次/分，律齐，未闻及病理性杂音，双下肢无浮肿。辅助检查：心电图示窦性心动过速、室性早搏、异常 Q 波（V14）；血常规 WBC 12.7109/L，N%73.5%，Hb 137g/L，PLT 130109/L；血钾3.08mmol/L；心肌酶谱 AST 84U/L，CK 500U/L，LDH 581U/L，CK-MB 63UY/L，Tro 0.349ng/mL。入院诊断“冠心病（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死）心功能 Killip级、高血压病 2 级（极高危）、2 型糖尿病、低钾血症”。2 2 主要治疗经过主要治疗经过 患者入院后予卧床休息、吸氧、心电监护，药物
4、治疗予替罗非班注射液 10mL/h 静脉微泵维持、阿司匹林肠溶片 100mg qd、氯吡格雷片 75mg qd 抗血小板，达肝素钠注射液 5000axaiu q12h 抗凝，瑞舒伐他汀片 10mg qn 调脂稳定斑块，比索洛尔片 2.5mg qd 降压、控制心率、抑制心肌重构，单硝酸异山梨酯片 20mg qd 扩冠，瑞格列奈片 0.5mg tid 降糖，氯化钾口服溶液 10mL tid 补钾等。入院第 2d 患者胸闷胸痛较前缓解，血常规结果示 PLT 146109/L，肾功能检查示 BUN 2.3mmol/L，Cr-S 69.7mol/L，血钾 4.00mmol/L。第 3d 患者胸痛进一步缓
5、解，稍有胸闷，替罗非班维持达 48h 后停用。第 4d 血常规结果示 PLT 51109/L，患者无特殊不适，无呕血、黑便，无皮肤瘀斑瘀点，无鼻衄、牙龈出血等，继续维持原治疗方案。卫生部临床药师（师资）培训基地（上海长海医院）第 5d 血常规结果示 PLT 34109/L，立即停用达肝素钠，在药师建议下改用磺达肝癸钠 2.5mg ih qd 抗凝，并停用阿司匹林，加用雷贝拉唑片 10mg bid 保护胃粘膜。第 6d 患者一般情况尚可，无胸闷胸痛等不适，复查心肌酶谱 AST 18U/L，CK 92U/L，LDH 209U/L，CK-MB 16UY/L，Tro 0.138ng/mL，肺动脉 CT
6、A 及双下肢血管彩超未见明显异常，血常规结果示 PLT 24109/L，医生拟再次调整抗凝药，在药师建议下继续原治疗方案。第 7d 患者无特殊不适，血常规结果示 PLT 48109/L。第 11d 血常规结果示 PLT 98109/L，冠脉 CTA 示左冠状动脉前降支中近段弥漫性混合性斑块，管腔中度狭窄，部分闭塞，回旋支近段非钙化性斑块，管腔轻度狭窄，右冠状动脉中近段混合性、非钙化性斑块，管腔中重度狭窄，再次加用阿司匹林进行抗血小板治疗。第 14d 复查血常规结果示 PLT 135109/L，患者病情平稳，无特殊不适，予以出院，拟择期再行冠脉造影术。患者治疗期间血小板变化情况见图 1。0204
7、06080100120140160d1d2d3d4d5d6d7d8d9d10d11d12d13d14时间血 小 板（10e9/L）图图 1 1 治疗期间患者血小板计数变化治疗期间患者血小板计数变化 3 3 讨论讨论 3.1 3.1 HITHIT 的判定的判定 目前临床上确诊 HIT 主要依据以下几点3-4：接受肝素治疗时，血小板减少（50%或绝对值降至（20100109/L）相对降低 30%50%或绝对值降至（1019109/L）相对降低10d 或1d（近 30100d内有肝素应用史）4d（近期内无肝素应用史）卫生部临床药师（师资）培训基地（上海长海医院）血栓或其他后遗症 新发血栓，皮肤坏疽，
8、静脉注射肝素后出现急性系统性反应 再发血栓或血栓加重，非坏死型皮肤损伤，可疑血栓（未证实）无 其他引起血小板减少的原因 无 可能 确定 注：4 项评分相加，根据积分诊断 HIT 严重程度：68 分为高度发病，45 分为中度发病，3 分为低度发病。本例患者入院第 4d 开始出现血小板进行性下降（由 146109/L 降至 34109/L），首先排查可能的疾病原因，如脓毒血症、多脏器功能衰竭、血小板减少性紫癜等，该患者均不存在，故基本排除疾病因素所致的血小板减少。其次排查可能的药物因素，替罗非班、达肝素钠、阿司匹林、氯吡格雷等均有可能。但阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减少起病缓慢，常在用药一段时间
9、后发生，血小板减少程度较轻，且患者既往曾间断使用阿司匹林，未出现血小板异常情况，故首先排除上述两药。张博等6报道，替罗非班引起血小板减少症发生的平均时间在 24h，停药后血小板计数恢复时间平均 2.1d（16d），本例患者使用替罗非班 24h后复查血小板计数正常，停药后 1d 血小板计数出现下降，停药后 3d 血小板计数达最低值，与上述特点不符，故也排除。HIT 通常在患者接受 LMWH 治疗后 514d 发病，血小板通常在停用 LMWH 后 2448h 开始增加，45d 增至 100109/L3，本例患者使用达肝素钠第 4d 出现血小板减少，停药 48h 血小板回升，停药第 6d 血小板基本
10、恢复正常，符合上述特点。尽管实验室条件所限未进行 HIT 抗体检测，患者也未出现血栓并发症，但已排除其它可能导致血小板减少的原因，故 HIT 诊断基本成立。根据 Warkentin 4Ts 评分系统5，血小板计数下降50%2分、其他引起血小板减少的原因不明显 2 分，患者评分为 4 分，属中度发病，故治疗上予以立即停用达肝素钠，同时选择磺达肝癸钠 2.5mg qd 作为替代抗凝治疗。HIT 分为两型7：型是由非免疫介导的肝素-血小板反应，表现为轻度或无症状的一过性血小板减少，血小板计数通常100109/L。型是由免疫介导的产生肝素-血小板因子 4复合物抗体（anti-heparin-plate
11、let factor 4 antibodies，HIT antibodies）即 HIT 抗体引起的血小板减少，血小板下降50%，血小板计数通常50%，最低达到 24109/L，考虑该患者应为型 HIT。3.23.2 替代抗凝治疗替代抗凝治疗 当患者发生 HIT 时，我们除了立即停用肝素外，应寻找合适的替代抗凝治疗方案保证患卫生部临床药师（师资）培训基地（上海长海医院）者抗凝治疗的延续性，根据美国胸科医师协会抗栓与血栓预防临床实践指南8，推荐可用于 HIT 替代抗凝治疗的药物包括低分子肝素（达肝素钠）、直接凝血酶抑制剂（来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定）及 Xa 因子抑制剂（磺达肝癸钠）等五种。我
12、国现有品种为阿加曲班、比伐卢定和磺达肝癸钠，根据药物各自不同的作用特点，临床药师向医生推荐使用磺达肝癸钠进行替代抗凝治疗，具体原因如下9-10：磺达肝癸钠仅含有与抗凝血酶结合的戊糖结构，不具抗原性，与 HIT 抗体无交叉反应，不存在诱发 HIT 抗体的风险。该药起效快、半衰期长（17-21h）、给药方便，仅需每天皮下注射一次，而前两者均需要持续静脉内给药。该药抗凝疗效确切，已有的研究显示，磺达肝癸钠治疗期间，患者无新发血栓栓塞事件，并对已有血栓事件具有良好疗效。磺达肝癸钠诱发的出血事件通常发生在严重肾功能不全患者，肾功能正常患者尚未见报道，患者使用该药安全性较好。该患者在换用磺达肝癸钠第 2d
13、 复查血小板计数由 34109/L 降至 24109/L，当时医生对该药的使用产生犹豫，提出停药，临床药师及时查阅相关文献，对这一现象作出如下分析：达肝素钠皮下注射半衰期 34h，诱发HIT 后血小板回升时间约为停药后 2448h，此时该药停用尚不足 24h，血小板存在进一步降低可能。Virginia CS、Federico P 等报道9-10，HIT 患者停用肝素后立即使用磺达肝癸钠治疗，通常 2448h 后血小板才开始回升，血小板计数最终可恢复正常。未见磺达肝癸钠导致血小板减少的相关报道。因此，临床药师建议继续使用磺达肝癸钠抗凝治疗，并密切监测血小板，医生采纳建议，次日复查血小板开始回升，
14、后持续增高至恢复正常水平。患者住院期间持续使用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗。第 5d 因血小板严重降低停用阿司匹林以减少消化道出血风险，直至血小板恢复正常后再度加用。因患者急性心肌梗死未行再灌注治疗，既往有陈旧性心肌梗死病史，冠状动脉多支病变严重，临床药师与医生一起讨论后决定不停用氯吡格雷，整个住院期间严密监测患者是否有出血症状、体征及凝血功能，未发生出血事件，兼顾了冠心病及 HIT 的抗栓治疗。3.3 3.3 药学监护药学监护 HIT 患者是血栓栓塞和出血事件的高危人群，一方面由于 HIT 抗体形成，易发生血栓栓塞事件，另一方面由于血小板显著减少导致患者出血风险增大，因此，该患者发生 HI
15、T 后，临床药师将药学监护重点放在抗凝与预防出血上，既要防止血栓栓塞事件发生，又要降低患者出血风险。在患者血小板一度降低至 24109/L 时，临床药师特别提醒医生，由于血小板输注可导致进一步形成 HIT 抗体，增加血栓风险11，因此在 HIT 的治疗中应避免输注血小板。此外，临床药师注意及时与患者沟通，宣教 HIT 相关知识，消除患者紧张情绪，提醒其尽量卧床，减少活动避免碰撞造成出血，如有皮肤瘀斑瘀点、鼻衄、牙龈出血、尿隐血、大便隐血等出血症状时应及时告知医生，以便给予相应的处理措施。卫生部临床药师（师资）培训基地（上海长海医院）4 4 小结小结 本例患者急性心梗入院，采用多种药物抗栓治疗，
16、期间出现血小板进行性减少，临床药师积极协助医生排查血小板减少的可能原因，最终确定为 HIT，结合患者特点，临床药师推荐合适的替代抗凝治疗方案，并围绕抗凝与预防出血展开药学监护，协助医生优化治疗方案，指导患者提高依从性，最终有效保障 HIT 的成功救治。参考参考文献文献 1 斯晓燕,赵永强.肝素诱导的血小板减少症J.中华内科杂志,2008,47(1):71-72.2 ODonnell J.Anticoagulants:therapeutics,risks,and toxicity-special emphasis on heparin-induced thrombocytopenia(HIT)J.J Pharm Prac,2012,25(1):22-29.3 赵永强.肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗常见问题J.中国实用内科杂志,2013,33(5):366-368.4 季闽春,钱庆庆,杨耀芳.肝素诱导的血小板减少症的病因、诊断和治疗研究进展J.中国临床药理学杂志,2007,23(6):461-465.5 Cuker A,Gimotty PA,Crowther MA,et al.Predi