1、书书书第 7 卷第 6 期2016 年 11 月器官移植Organ TransplantationVol.7No.6Nov.2016指南与共识DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2016.06.001基金项目:国家自然科学基金(81370578、81570680)通讯作者:石炳毅，解放军第 309 医院，Email:中国器官移植术后糖尿病诊疗指南(2016 版)中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会【摘要】实体器官移植后新发糖尿病(NODAT)增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染，最终影响受者的长期生存。此外，NODAT 也是
2、导致移植后心血管并发症的主要原因。本指南组织国内器官移植和糖尿病专家在总结器官移植术后血糖异常国内外最新进展的基础上，参考 器官移植术后糖尿病临床诊疗指南(2010 版)并结合我国的临床实践，提出相关的诊疗建议。内容包括 NODAT 的流行病学、危险因素和发病机制、移植术前筛查和预防措施、术后筛查和治疗策略等。本指南提出早期保护胰腺分泌功能是重要的防治理念，有利于提高 NODAT 的预防和治疗质量，改善器官移植受者的预后。【关键词】器官移植;糖尿病;诊断;治疗;指南【中图分类号】617，587.1【文献标志码】A【文章编号】1674-7445(2016)06-0001-101前言血糖异常是实体
3、器官移植后常见的并发症。器官移植受者接受免疫抑制剂与移植后新发糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT)直接相关。现已明确，NODAT 能增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染1-2，最终影响受者的长期生存3。此外，NODAT 也是导致移植后心血管并发症的主要原因4-5。为了引起我国移植领域临床工作者对这一问题的重视，并规范其诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织器官移植专家、糖尿病专家在总结器官移植后血糖异常国内外最新进展的基础上，参考 器官移植术后糖尿病临床诊疗指南(2
4、010 版)并结合我国的临床实践，提出相关的诊疗建议。本指南中所涉及的诊断和治疗策略绝大部分有循证医学证据支持。根据循证医学证据的质量等级标准分为:1 级为多个随机对照试验的系统综述，2 级为单个随机对照试验，3 级为单个队列试验或病例对照试验;4 级为多个非试验性研究、专家意见、描述性研究。本指南中的推荐意见的推荐等级分为:A 级为高质量循证医学证据支持;B 级为中等质量循证医学证据支持;C 级为低质量循证医学证据支持，或该治疗的不良反应大于其疗效。D 级为中等质量循证医学证据反对;E 级为高质量循证医学证据反对。2流行病学移植后数周内血糖升高非常普遍。美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植
5、后床旁随机血糖 11.2 mmol/L 的发生率为 87%6。并非所有术后高血糖的移植受者最终都会转化为 NODAT。目前文献报道的肾移植后 NODAT 发生率为 2%50%。不同研究报道的发生率存在较大差异，这是由于各研究采取的筛查、诊断标准、观察时间以及术后免疫抑制剂方案不同所导致。美国肾脏数据系统(United States enal Data System，USDS)2013 年报告的成人肾移植后 36 个月 NODAT 发生率为41%7。NODAT 在肾移植后早期即可发生，通常发生于术后 3 6 个月。有研究显示，NODAT 的平均诊断时间为 4.3 个月8。美国一项纳入 640 例
6、肾移植受者的队列研究显示，NODAT 的 1 年累积发生率为 31.4%，而大部分发生于 6 个月内(总体发生率 26.4%)，随访 5 年后累积发生率为 46.3%9。器官移植第 7 卷有研究发现移植 1 年后的年发生率下降至 4%6%(图 1)10。一些研究还发现，随着随访时间的延长，移植后 NODAT 的发生率呈下降趋势，部分 NODAT 患者的病情甚至能得到逆转11-12，这可能与胰岛 细胞功能恢复有关13。在心脏、肝脏和肺移植受者中，NODAT 的发病情况也具有相似的特点14-16。在 NODAT 发生率的统计数据中，人们发现了一个重要混杂因素 许多患者在移植前已出现血糖异常。有研究
7、针对等待肾移植患者行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，结果显示 37.1%存在血糖异常 空腹血糖 受 损(impaired fasting glucose，IFG)或 糖 耐 量 减 低(impaired glucose tolerance，IGT)，8.1%存在糖尿病。研究还发现如果单纯筛查空腹血糖(fastingplasma glucose，FPG)则仅能发现其中22%的糖尿病患者17。由此提示，对等待移植的患者有必要采取合理的筛查措施以及时发现血糖异常18。推荐 1:移植后早期(1 个月内)血糖异常是普遍现象。其中一部分最终发展成移植
8、后新发糖尿病(NODAT)，术后 1 年内是发病高峰期，1 年后发生率显著下降(1B)。推荐 2:器官移植前等待期患者，尤其是终末期肾病患者，常合并血糖异常甚至糖尿病(1B)。3定义和诊断标准血糖升高是器官移植后的普遍并发症7。手术后早期病情不稳、抗排斥治疗、感染以及其他危险因素的共存是造成血糖普遍升高的原因。这一时期的血糖异常不能作为 NODAT 的诊断依据。一部分患者在暂时血糖升高后，最终能恢复正常。人们曾使用移植后糖尿病(post transplantationdiabetes mellitus，PTDM)来描述，但缺乏规范的诊断标准19。2003 年国际专家组颁布指南，提出NODAT
9、的概念，并沿用世界卫生组织(WorldHealth Organization，WHO)和 美 国 糖 尿 病 协 会(American Diabetes Association，ADA)的标准进行规范化诊断20。近 10 余年来，NODAT 是使用最广泛的诊断名称。NODAT 与普通人群中的 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在发病机制、诊断和治疗中存在一定的交叉。此外，很大一部分器官移植受者在接受移植手术前已经存在血糖异常，但由于筛查不充分而未能诊断，故强调“新发”可能会低估实际发病情况。因此，2013 年国际专家小组会议提倡重新使用 PTDM 的诊断
10、，以弱化发病时间，从而强调重视糖尿病本身的监测与管理，但截至目前，更新版的指南尚未发表21。因此，本指南仍然沿用 NODAT 的概念。另一部分受者血糖高于正常，但未达 NODAT的 诊 断 标 准，则 称 为 糖 尿 病 前 期 病 变(prediabetes)，包括 IFG 和 IGT。注:DM 为糖尿病，T2DM 为2 型糖尿病，约66%术前无 DM 的患者出院时存在血糖升高或需要胰岛素治疗。本图引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham PT，et al.Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented?J.
11、Diabetes Care，2013，36(5):1406-1412图 1NODAT 发病的时间特点Figure 1Time characteristics of the occurrence of NODAT804第 6 期中华医学会器官移植学分会等.中国器官移植术后糖尿病诊疗指南(2016 版)目前认为，正式诊断 NODAT 应在患者病情稳定，即服用维持剂量免疫抑制剂、移植物功能稳定且不存在感染等并发症时作出。诊断主要基于FPG、随机血糖(random plasma glucose，PG)、OGTT 2 h 血糖(2-h plasma glucose，2HPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)
12、的检测值而作出。详见表 121。推荐 3:NODAT 的诊断适用于移植前糖代谢正常或处于糖尿病前期病变，移植后进入稳定期后血糖持续异常，且符合糖尿病诊断标准的器官移植受者(2C)。推荐 4:NODAT 的诊断标准沿用 ADA 对于一般人群的糖尿病诊断标准(表 1)(1A)。4危险因素和发病机制4.1危险因素不同实体器官移植受者发生 NODAT 的危险因素类似，包括移植相关和非移植相关两大类22。非移植相关的危险因素包括男性、年龄、种族、肥胖、基因易感性或糖尿病家族史、代谢综合征、移植前 IGT 或 IFG、炎症标志物升高、成人多囊肾、间质性肾炎。移植相关性因素包括使用糖皮质激素、钙 神 经 蛋
13、 白 抑 制 剂(calcineurin inhibitor，CNI)，病毒感染、移植后体质量增加。4.2发病机制胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能的平衡是维持正常血糖水平的关键。NODAT 与 T2DM 的发病机制有相似性，即同时出现外周胰岛素抵抗增加、胰岛素分泌功能损害(图 2)。应用免疫抑制剂是NODAT 发病的重要相关性因素。此外，多项研究显示，肾移植受者术后胰岛素敏感性可改善，而胰岛素的分泌能力仍受损，因此提示胰岛 细胞功能衰竭可能是 NODAT 发病的更为关键因素23-25。早期使用胰岛素保护 细胞功能有助于降低NODAT 的发病，也为此提供了新的证据26。4.2.1免疫抑制剂的作用CN
14、I 是移植术后普遍应 用 的 免 疫 抑 制 剂，主 要 包 括 他 克 莫 司(tacrolimus，FK506)和 环 孢 素(cyclosporin A，CsA)10。由于钙调磷酸酶/活化 T 细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)通路能调节胰岛 细胞的生长和功能27，因此使用 CNI会不可避免地引起血糖升高，甚至导致 NODAT。此外，CNI 还具有肾毒性和神经毒性，能导致高血压和高血脂等代谢障碍。体内和体外研究均已证实这些效应28-29，其中 FK506 的致病效应更强30。糖皮质激素:可通过刺激胰高血糖素分泌，导致肝脏产糖增加
15、，这一效应具有剂量相关性31。此外，这类药物也可增加胰岛素抵抗、抑制胰岛素分泌32。剂量进一步增加时，可诱导胰岛细胞表 1美国糖尿病协会(ADA)2014 年提出的移植后糖尿病和糖尿病前期诊断标准Table 1Diagnostic criteria of diabetes after transplantation and prediabetesby American Diabetes Association(ADA)in 2014诊断ADA 标准*糖尿病(DM)糖尿病症状且PG 11.1 mmol/L(200 mg/dl)或 FPG 7.0 mmol/L(126 mg/dl)或 OGTT2H
16、PG 11.1 mmol/L(200 mg/dl)或 HbA1c 6.5%糖尿病前期病变(prediabetes)空腹血糖受损(IFG)FPG 5.6 6.9 mmol/L(100 126 mg/dl)糖耐量减低(IGT)FPG 6.1 7.0 mmol/L 且 2HPG 7.8 11.0 mmol/L高危患者HbA1c 5.7%6.4%正常糖耐量FPG 5.6 mmol/L(110 mg/dl)且 2HPG 7.8 mmol/L(140 mg/dl)且 HbA1c 5.7%注:PG 为随机血糖;FPG 为空腹血糖;OGTT 为口服葡萄糖耐量试验;2HPG 为 OGTT 2 h 血糖;HbA1c 为糖化血红蛋白。*血糖异常次日必须复查静脉血糖以确认诊断，任何情况下都必须排除明确的急性代谢异常导致的高血糖。糖尿病症状包括多尿、多饮和不明原因的体质量降低。PG 定义为日间任何时间的血糖，不考虑与进食的关系。空腹定义为至少 8 h内无热量摄入。OGTT 使用 75 g 无水葡萄糖水溶液后口服进行904器官移植第 7 卷注:HCV 为丙型肝炎病毒;CMV 为巨细胞病毒;CNI 为钙神经蛋白抑制