1、n engl j med nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at Boehringer-Ingelheim Pharma KG on September 8,2014.For personal use only.No other uses without permission.Copyright 2014 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.吸入性糖皮质激素的撤除与慢性阻塞性肺疾病的急性加重 Helgo Magnussen,M
2、.D.,Bernd Disse,M.D.,Ph.D.,Roberto Rodriguez-Roisin,M.D.,Anne Kirsten,M.D.,Henrik Watz,M.D.,Kay Tetzlaff,M.D.,Lesley Towse,B.Sc.,Helen Finnigan,M.Sc.,Ronald Dahl,M.D.,Marc Decramer,M.D.,Ph.D.,Pascal Chanez,M.D.,Ph.D.,Emiel F.M.Wouters,M.D.,Ph.D.,and Peter M.A.Calverley,M.D.,for the WISDOM Investigat
3、ors*摘 要 背景 患有严重慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）且频繁急性加重的患者推荐使用吸入性糖皮质激素（ICS,Inhaled glucocorticoids）和长效支气管扩张剂联合治疗。然而，在两种长效支气管扩张剂基础上加用的益处尚未被充分地研究过。方法 在这项为期 12 个月的、双盲、平行研究中，共 2485 名有慢阻肺急性加重史的患者在 6 周的导入期接受三药联合治疗，分别为噻托溴铵（剂量为 18g，每天一次）、沙美特罗（50g，每天两次）、丙酸氟替卡松（500g，每天两次）。导入期结束后患者被随机分为两组，一组维持三联治疗，另一组在 12 周内分三个阶段逐步撤除氟替卡松。研究的主要终点是
4、首次中或重度慢阻肺急性加重的时间。肺功能、健康状态以及呼吸困难也进行了监测。结果 与维持 ICS 治疗组相比，ICS 撤除组首次中或重度急性加重的 95%可信区间的上限（HR，1.06；95%CI，0.94-1.19）低于预先设定的非劣效界值 1.20。在第 18 周，当 ICS 撤除完毕时，该组的调整后平均 FEV1谷值较 ICS 维持组低 38ml（P0.001）。类似的组间差异（43ml）在第 52 周时也同样出现（P=0.001）。ICS 撤除组的呼吸困难程度无改变，健康状态存在微小变化。结论 对于使用噻托溴铵和沙美特罗联用的重度慢阻肺患者，撤除 ICS 后发生中或重度慢阻肺急性加重风
5、险与维持 ICS治疗相似。然而，在撤除 ICS 的最后一个阶段，患者的肺功能比不撤除 ICS 下降为多。（由勃林格殷格翰资助；WISDOM ClinicalTrials.gov 编号,NCT00975195）n engl j med nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at Boehringer-Ingelheim Pharma KG on September 8,2014.For personal use only.No other uses without permission.Copy
6、right 2014 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的急性加重根据症状定义，是造成治疗方案改变的急性事件1，2，并与肺功能和健康状态的急速下降相关3。吸入性糖皮质激素（ICS）治疗可以减少急性加重发作频率，特别是和长效-激动剂（LABA）联用时4，5。因此，对于重度慢阻肺或有频繁急性加重史的患者，推荐 ICS 与一种 LABA 联用2。长效胆碱能拮抗剂（LAMAs）同样也可以预防慢阻肺急性加重6-8。然而，在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，在包含这两类长效支气管扩张剂的治疗方案中，ICS
7、的益处尚未被有足够效力的研究确定。我们认为在重度或极重度慢阻肺且接受 LAMA（噻托溴铵）与 LABA（沙美特罗）联合治疗的患者中，经过控制的、逐步的撤除 ICS，慢阻肺急性加重的风险与持续使用 ICS 相似。为了检验这个假设，我们进行了这项在支气管扩张剂优化管理期进行 ICS 撤除的研究（Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management trial，WISDOM），以验证接受 LABA 和LAMA，并联合 ICS 的患者无论 ICS 撤除与否，均拥有相似的预后。在试验的双盲期，患者以 1：1 的
8、比例随机分为两组。第一组继续按导入期的剂量接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松治疗直至 52 周的试验结束。第二组在试验期间继续噻托溴铵及沙美特罗治疗，但是每隔 6 周逐步减少氟替卡松的剂量，从每日总剂量 1000g 减至 500g，接着减至 200g，最后是 0g（安慰剂）9（增补附录中的图 S1，可与全文一起在 NEJM.org 获取）。提前中断治疗的患者会继续随访生命特征直到 52 周的试验完成。患者 我们招募的患者年龄至少在 40 岁以上，均为吸烟者（10 包-年）或有吸烟史，且被诊断为重度或极重度慢阻肺，该诊断定义为在使用支气管扩张剂后 FEV1小于 50%预测值且小于 70%的 FVC
9、，并且在筛查前的 12 个月内有至少一次记录在案的急性加重史。完整的纳入和排除标准已经报道过9，在 NEJM.org 上提供的试验方案中也有提供。所有患者均已签署知情同意书。在试验的整个过程中可以继续使用黄嘌呤类及黏液溶解类药物，但不能使用口服糖皮质激素作为维持治疗。所有患者均提供开放标签的沙丁胺醇作为急救用药。研究者可以决定中断随机治疗，并在试验剩下的时间内给予开放标签的氟替卡松治疗。在随机治疗中断后出现的慢阻肺急性加重不纳入主要终点内。接受开放标签的氟替卡松治疗和中断治疗的患者所出现的急性加重事件将纳入预设的敏感性分析。终点和评估 研究的主要终点是在 12 个月的试验过程中首次中或重度慢阻
10、肺急性加重的时间。我们使用标准的、模块化的问卷来收集急性加重相关的数据，并在每次随访时进行记 方法 研究设计 从 2009 年 2 月到 2013 年 7 月，我们进行了这项多国、随机、双盲、平行、阳性对照研究。所有患者经过一个为期 6 周的导入期，期间接受噻托溴铵（18g，一天一次，通过手持吸入装置给药），沙美特罗昔萘酸酯（50g：25g两吸，一天两次，美国该药的剂量为 21g），以及吸入性丙酸氟替卡松（500g：250g两吸，一天两次，美国该药的剂量为 230g）。在本研究中，为保持一致性我们参照了欧盟的剂量设定。n engl j med nejm.org The New England
11、Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at Boehringer-Ingelheim Pharma KG on September 8,2014.For personal use only.No other uses without permission.Copyright 2014 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.录。另外，我们提供简单的日记让患者每天记录两次随访间记录症状和药物使用的变化。中度的急性加重定义为慢阻肺相关下呼吸道症状的加重或是新增两种或更多的症状，其中至少一
12、个症状持续 3 天以上且医生为此给予抗生素和（或）全身性糖皮质激素治疗。重度的急性加重定义为需要在急诊住院治疗。急性加重的起始时间定义为记录的首个慢阻肺症状的开始时间。次要终点包括首次重度慢阻肺急性加重的时间、中或重度急性加重的次数、肺功能自基线的变化（包括 FEV1谷值、FVC、PEFR）、健康状态、呼吸困难。为了评估健康状态，我们使用了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)，分值从 0到 100，越高表明肺功能越差，最小具临床意义差值为 4分10。为了评估呼吸困难，我们使用了改良英国医学研究理事会呼吸困难指数(mMRC)，分值从 0 到 4，分值越高表示呼吸困难越严重。没有气短表现的给予-1 分。该评
13、分系统无最小具有临床意义的差异11。所有次要终点均在 12个月的试验期间均进行评估。在基线、第 6 周、第 12 周、第 18 周和第 52 周时，我们参照美国胸科协会和欧洲呼吸学会的推荐进行所有的肺功能测定。我们进行符合标准的肺功能检测，并使用获得的支气管扩张后的值。在进行肺功能测定前，我们在基线、第 27 周和第 52 周获得 SGRQ 问卷的评分，在基线、第 18 周和第 52 周获得 mMRC 问卷的评分。（其余关于研究终点的细节在研究方案中已提供，并且可在增补附录的表 S1 中找到。）安全性 我们在筛查期及第 52 周时进行了体检，在基线、第612、18 周和第 52 周记录了各项生
14、命特征。在试验期间若怀疑肺炎则行胸部 X 线检查。整个试验期间如出现不良事件或严重不良事件，无论原因是什么，全部进行记录并 对结果做描述性的报告。如果患者没有自发的上报不良事件，那么会被问以开放式的问题，如“上次随访以来你感觉怎么样？”研究监督 研究方案经由每个机构的伦理委员会审批。学术作者们撰写研究的初稿及修订稿，接着所有作者一起准备终稿，最后一起决定文章的发表。研究发起者勃林格殷格翰聘用了一名医学作者协助进行编辑。统计分析由研究发起者完成。所有研究药物由研究发起者提供。所有作者保证数据的准确性和完整性，研究过程与方案保持一致。统计分析 当单侧水平为 0.025，预计年脱落率为 15%时，我
15、们估计 200 个研究中心内有 2456 名患者可能需要随机分组以保证最少有 2234 名患者接受评估，以保证有 90%的效力来检验与 ICS 维持治疗相比，撤除 ICS 在慢阻肺首次中或重度急性加重的风险是非劣效于前者的。假定首次主要事件发生的中位时间为 9 个月。预先设定的非劣效界限1.20 定义为与 ICS 维持组相比，ICS 撤除组的首次中或重度急性加重的危险比的 95%可信区间的上限。有效性与安全性均在改良意向性治疗人群中进行评估，该人群定义为所有接受至少一种研究药物的患者。我们在主要分析、预设敏感性分析以及首次重度慢阻肺急性加重的分析中使用对基线FEV1调整的Cox比例-风险回归模
16、型。在敏感性分析中包含了转向开放标签的氟替卡松治疗患者的急性加重。在对主要终点进行事后敏感性分析时，为纳入缺少基线 FEV1数据的患者，我们去除了模型中的协变量。此外，我们使用 kaplanMeier 方法估算了中或重度慢阻肺急性加重的可能性。以同样方法对重度重度慢阻肺急性加重可能性进行了估算。关于统计分析的其余细节在研究方案以及增补附录的第 4 部分可以找到。n engl j med nejm.org The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at Boehringer-Ingelheim Pharma KG on September 8,2014.For personal use only.No other uses without permission.Copyright 2014 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.结果 个 52 周的试验，包括那些接受开放标签的氟替卡松治疗的患者。两组患者的基线情况与脱落率相似（图 1 和表 1，以及