1、中山大学孙逸仙纪念医院中山大学孙逸仙纪念医院 伍俊妍伍俊妍妊娠期、哺乳期妊娠期、哺乳期用药安全用药安全博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进妊娠期用药安全妊娠期用药安全博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进沙利度胺的早期应用沙利度胺的早期应用镇静催眠妊娠反应“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”“孕妇的理想选择”195319561957196019611962196419911994199519981999博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进利巴韦林利巴韦林&“病毒唑病毒唑”国内说明书适应证：用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。在美国仅两种剂型，雾化剂型FDA只批准它
2、用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有肺部基础疾病的住院病人的感染，口服剂型FDA只批准它与干扰素联合使用治疗慢性丙型肝炎。FDA严重的黑框警告第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至即使接触低至1%的治疗的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。育龄女性及其性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕，怀孕中的医个月内避免怀孕，怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。妊娠期生理妊娠期生理博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进内内 容容药物对孕妇的影响药物对胎儿的影响妊娠期常
3、见用药注意事项博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药代动力学药代动力学吸收 分布 代谢 排泄 博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进 弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 tmax 吸收吸收 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收胃酸减少胃酸减少胃肠运动减慢胃肠运动减慢早孕反应：妊娠呕吐早孕反应：妊娠呕吐调整给药剂量、时机调整给药剂量、时机 口服口服 分子量小（1000以下）、脂溶性大、非离子型药物易吸收非离子型药物易吸收博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进 吸收吸收 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收皮肤血流量皮肤血流量细胞外水量细胞外水量皮下脂肪组织量皮下脂肪组织量 调整给药剂量调整给药
4、剂量 透皮吸收剂透皮吸收剂博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进下肢血流下肢血流回流不畅回流不畅 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收皮下注射吸收皮下注射吸收肌肉注射吸收肌肉注射吸收 需快速起效应采用需快速起效应采用静脉注射静脉注射注射剂注射剂博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进 Vd 血药浓度血药浓度 结合位点结合位点 游离药物浓度游离药物浓度 血容量增加血容量增加353545%45%脂肪增加脂肪增加25%25%白蛋白下降白蛋白下降30%30%左右左右激素分泌激素分泌妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布调整给药剂量调整给药剂量博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进肝药酶活性变化较大肝药酶活性变化较
5、大妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢 药物间相互作用更复杂药物间相互作用更复杂尽可能减少联合用药尽可能减少联合用药3A4、2D6、2C19（如：（如：苯妥英钠活性苯妥英钠活性）1A2博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进 GFR50%胆汁郁积胆汁郁积心搏出量心搏出量肾血流量肾血流量35%35%雌激素水平雌激素水平妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。慢减少，容易在体内蓄积。博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进内内 容容药物对孕妇的影响药物对胎儿的影响妊娠期常见用药注意事项博爱博爱 崇德崇德 求精求
6、精 奋进奋进药代动力学药代动力学吸收 分布 代谢 排泄 博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物的囊胚转运药物的囊胚转运胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔管和宫腔扩散进入受精卵扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：药物对囊胚的影响：“全全”或或“无无”。博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 有效膜面有效膜面积积胎胎盘盘厚度厚度胎胎盘盘血流量血流量胎胎盘盘生物生物转转化化（代（代谢谢）活性）活性随胎儿随胎儿发发育，有效膜面育，有效膜面积积早期厚度早期厚度早期厚度早期厚度较较较较大，大，大，大，药药药药
7、物通物通物通物通过时间过时间过时间过时间延延延延长长长长，但晚期厚度，但晚期厚度，但晚期厚度，但晚期厚度仅为仅为仅为仅为 早期早期早期早期10%10%影响子影响子影响子影响子宫宫宫宫-胎胎胎胎盘盘盘盘、胎、胎、胎、胎盘盘盘盘-胎儿循胎儿循胎儿循胎儿循环环环环血流量的因素可改血流量的因素可改血流量的因素可改血流量的因素可改变药变药变药变药 物的物的物的物的转转转转运运运运胎胎胎胎盘盘盘盘中有中有中有中有细细细细胞色素胞色素胞色素胞色素P450P450酶酶酶酶等等等等酶酶酶酶（肾肾肾肾上腺素、上腺素、上腺素、上腺素、组组组组胺、雌激素、胰胺、雌激素、胰胺、雌激素、胰胺、雌激素、胰岛岛岛岛素素素素等
8、可等可等可等可经经经经胎胎胎胎盘盘盘盘代代代代谢谢谢谢）胎盘因素胎盘因素博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 药药物的脂溶性物的脂溶性药药物的离解程度物的离解程度药药物分子的大小物分子的大小与蛋白的与蛋白的结结合力合力脂溶性高易通脂溶性高易通过过离子化程度低渗透快离子化程度低渗透快分子量小易通分子量小易通过过胎胎盘盘（1000）结结合力与通合力与通过过的的药药量成反比量成反比 药物因素药物因素博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 孕期白蛋白下降孕期白蛋白下降游离游离药药物上升物上升 药药物物结结合力合力
9、 穿过胎盘穿过胎盘 母体因素母体因素博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进胎儿吸收药物的其它途径胎儿吸收药物的其它途径 药药物物 羊膜羊膜 胎儿皮肤胎儿皮肤 胎体胎体妊娠第妊娠第12-15周，胎儿开始吞周，胎儿开始吞饮饮羊水，羊水羊水，羊水中中药药物可物可进进入消化道被吸收入消化道被吸收羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一羊水羊水博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物在胎儿体内的分布药物在胎儿体内的分布 胎儿在不同胎胎儿在不同胎龄龄血供不同血供不同导导致不同致不同组织组织 的的药药物物浓浓度随胎度随胎龄龄而有差而有差别别胎儿蛋白胎儿蛋白结结合力低（游离合力低（游
10、离药药物物浓浓度度为为成人成人的的112-214倍倍一种一种药药物和蛋白物和蛋白结结合后可阻碍其它合后可阻碍其它药药物或体物或体内内源性物内内源性物质质（如胆（如胆红红素）与蛋白素）与蛋白结结合，如合，如磺胺磺胺导导致的黄疸（游离胆致的黄疸（游离胆红红素增加）素增加）博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物在胎盘及胎儿体内的代谢药物在胎盘及胎儿体内的代谢 胎胎盘盘有有药药物代物代谢谢活性（活性（P450），但代），但代谢谢不不及胎儿肝及胎儿肝脏脏利用胎利用胎盘对盘对 不同不同药药物的代物的代谢谢活性，可活性，可针对针对治治疗疗目目标标（母体或胎儿）而（母体或胎儿）而选择选择 不同的不同的药药
11、物物胎儿肝胎儿肝脏线脏线 粒体粒体酶酶系系统统功能低，分解功能低，分解药药物物的的酶酶系系统仅为统仅为 成人成人1%博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物胎儿体内的排泄药物胎儿体内的排泄 肾脏发肾脏发 育不全，育不全，肾肾小球率小球率过滤过滤 低，排泄低，排泄缓缓慢慢药药物半衰期延物半衰期延长长，容易引起，容易引起药药物蓄物蓄积积中毒中毒存在羊水存在羊水-肠肠-肝循肝循环环，或通，或通过脐动过脐动 脉再回到脉再回到母体母体博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进胎儿各器官在什么时候发育博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药药物物对对妊娠的影响妊娠的影响受精后受精后1-2周周受精后受精后3-
12、8周周受精受精8周周(孕孕10周周)以后至以后至14周周(孕孕16周周)孕孕16周周以后以后“全全”或或“无无”的的影响，即自然影响，即自然流产或无影响。流产或无影响。是大多数器官是大多数器官分化，发育，分化，发育，形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进孕妇问诊要点末次月经时间末次月经时间经期长度几天（月经持续
13、几天）经期长度几天（月经持续几天）周期长度几天（两次月经开始日大概间隔周期长度几天（两次月经开始日大概间隔多久）多久）以末次月经时间计算，同房日期是哪一天以末次月经时间计算，同房日期是哪一天用药是哪一天？持续用药几天？剂量如何用药是哪一天？持续用药几天？剂量如何博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准美国美国FDA于于1979年开始，根据动物实验和临床年开始，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类五类。博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进A：在有对照组的早期妊娠妇女中未
14、显示对胎儿：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿 有危险有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证并在中、晚期妊娠中亦无危险的证 据据)，可能对胎儿的伤害极小，可能对胎儿的伤害极小。正常范围剂量的维生素A、维生素D，叶酸、左甲状腺素钠、氯化钾等；大剂量的维生素A，如每日剂量2万IU即可致畸，而成为X级药物；维生素D、维生素E、维生素B1如剂量超过美国的每日推荐摄入量则为C级。药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇
15、的对照组；或对动物生殖试验显但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显 示有副示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并反应，但在早孕妇女的对照组中并 不能肯定其副不能肯定其副反应反应(中、晚期无危险证据中、晚期无危险证据)。大部分内酰胺类、大环内酯类抗菌药物属于此类药物；甲硝唑、乙胺丁醇、对乙酰氨基酚、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、苯海拉明、地氯雷他定、氯苯那敏、孟鲁司特钠、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、硫糖铝、甲氧氯普胺等。博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(
16、致畸致畸 或使胚胎致死或其他或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照，但在妇女中无对照 组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。属于此类的药物有喹诺酮类、克拉霉素、万古霉素、吡嗪酰胺、维生素B12、别嘌醇、奋乃静、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈、罗格列酮、氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米等。博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重对生命垂危或疾病严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)。属于此类的药物有氨基糖苷类、四环素类、伏立康唑、替加环素、秋水仙碱、碳酸锂、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。（妊娠早期PTU，3个月后MMI，治疗目标FT4正常上限）博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进X X：动物或人的研究中证实可使