1、第八章第八章 抗抗 生生 素素 AntibioticsAntibiotics 人民卫生出版社人民卫生出版社 1 2 3 4 5 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotics)b b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(b b-lactam antibiotics)lactam antibiotics)氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antib
2、iotics)(chloramphenicol antibiotics)大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)第八章第八章 抗抗 生生 素素 抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。来 源 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生
3、素。化学全合成 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素：增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。包括利福平等 第一节第一节 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 -Lactam AntibioticsLactam Antibiotics 概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Flemin
4、g首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。一、基本结构特点和作用机制 定义：分子中含
5、有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1.-内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉烷 头孢菌素类头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环-内酰胺 NSO1234567PenamNSO12345678CefmNO1234567CarbapenemNSO1234567PenemNOO1234567OxypenamNO1234Monobactam2.-内酰胺类抗生素的化学结构特点 -内酰胺环：除单环-内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与-内酰
6、胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。青霉素类 头孢菌素类 立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。OOSNNOO 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射
7、 三维立体结构图像三维立体结构图像 所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。3.-内酰胺类抗生素的作用机制 以革兰氏阳性菌为例：-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。细胞壁生物合成示意图 青霉素作用本质:因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完
8、整，进而导致杀死细菌。4.-内酰胺类抗生素的选择性 哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：G+的细胞壁黏肽含量比G-高；青霉素对G+的活性比较高。二、青霉素类 1.天然青霉素 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素N 青霉素K 青霉素F 双氢青霉素 青霉素钠 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 Monosod
9、ium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。青霉素钠 Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用benzylp
10、enicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当 进 攻 试 剂 来 自 其 他 情 况 则 导 致benzylpenicillin失效。A.青霉素G的化学性质 强酸或二氯化汞条件：发生
11、裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloi
12、c acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。B.临床应用及特点 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐
13、产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。延长作用时间的方法 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin 苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin 2.半合成青霉素 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 G+，G-2.1 耐酸青霉素 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子
14、的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin 2.2 耐酶青霉素 由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。2.2 耐酶青霉素 苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大
15、空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶。2.3 广谱青霉素 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。2.3 广谱青霉素 在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与pen
16、icillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。阿莫西林阿莫西林 青霉素的构效关系 半合成青霉素 利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。青霉素G 6-APA penicillin G 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.57.0）条件下进行；酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于b-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。三、天然头孢菌素和