1、孙晓燕 湖州市中心医院 发作性运动障碍的分类及临床诊断思路 发作性运动障碍(paroxysmal dyskinesia，PxDs)是一组由不同病因导致的神经系统异质性疾病。表现为突然出现且反复发作的异常运动，发作间期表现正常。PxDsPxDs 1940年 发作性舞蹈手足徐动症 1995年 发作性非运动诱发性运动障碍(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)1977年 过度运动源性运动障碍(paroxysmal exerciseinduced dyskinesia，PED)1967年 发作性动作诱发性舞蹈手足徐动症(paroxysmal kinesig
2、enic choreoathetosis，PKC)1981年 夜间阵发性运动障碍(paroxysmal hypnogenic dystonia，PHD)PxDs分类 Bhatia根据诱因等临床特点，分为4类：(1)发作性运动诱发性运动障碍发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal(paroxysmal kinesigenicdyskinesiakinesigenicdyskinesia，PKD)PKD)：由突然运动诱发；(2)发作性非运动诱发性运动障碍（发作性非运动诱发性运动障碍（PNKDPNKD）：由摄入茶、咖啡、酒精等非运动因素诱发；(3)过度运动源性运动障碍（过度运动源性运动障碍（P
3、EDPED）：由长时间运动诱发；(4)夜间阵发性运动障碍夜间阵发性运动障碍(paroxysmal(paroxysmal hypnogenichypnogenic dyskinesiadyskinesia，PHD)PHD)：在睡眠中发生。PKD 最常见。发病年龄为6个月33岁，以715岁青少年高发，男女比例为2：14：1。诱因诱因：由突然动作诱发（起立、起跑等），运动形式、速度及幅度的改变以及意图动作或在持续动作中加入其他动作时可诱发；此外情绪紧张、声音或图像刺激、过度通气等亦可诱发。PKD 70患者发作前可有先兆症状，多表现为受累肢体无力感、受累部位肌肉紧张感、浅感觉不均一以及头晕等。部分患者
4、在出现先兆症状后可通过减慢患肢动作以阻止发作。PKD发作形式 包括肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或混合发作，多为偏侧发作，亦可双侧或双侧交替发作。同一家系的PKD患者临床表现多相似。约30患者发作时累及面部肌肉，出现挤眉弄眼和构音障碍。频繁发作者，在发作间期可存在“不应期”。发作频繁：发作频繁：多为120次d，部分患者超过20次d。多于青春期达到发作高峰，20岁后发作频率明显减少，部分患者30岁后很少发作甚至自愈。发作时间短暂发作时间短暂：持续时间小于1 min，一般不超过5 min。PKD临床诊断标准(1)明确的运动源性诱发因素；(2)发作持续时间小于1 min；(3)发作期间意识清晰；
5、(4)发病年龄120岁，如有家族史，发病年龄可适当放宽；(5)神经系统检查和神经电生理学检查正常神经电生理学检查正常，且排除其他疾病；(6)苯妥英钠或卡马西平能有效控制发作。病理生理机制 癫痫？基底节多巴胺能系统功能异常？遗传特点 离子通道病离子通道病 原发性PKD以家族性病例为主，多呈常染色体显性遗传，多伴有婴儿惊厥、偏头痛或其他神经系统疾病。目前共发现3个与PKD有关的致病基因或位点：PRRT2、SCN8A、EKD3。2011年PRRT2基因被首次证实为家族性PKD的致病基因，基因定位于16p11.2。PRRT2基因编码富含脯氨酸跨膜蛋白-2，其表达于神经元突触，并通过与突触结合蛋白相互作
6、用参与Ca2+的快速识别机制，从而介导神经递质的同步释放。遗传特点 在已报道的PKD家系中，PRRT2基因突变占91；有研究提示，与非PRRT2基因突变者相比，PRRT2基因突变与发病年龄早、PKD阳性家族史、复杂型PKD及发作持续时间长具有相关性，而与发作形式、受累肢体侧及对抗癫痫药物的疗效反应等方面没有明显相关。对具有阳性家族史的PKD患者，应首先进行PRRT2基因筛查，并优先筛查热点突变c.649dupC。PNKD 发病年龄早于发病年龄早于PKDPKD，多于婴幼儿期起病，平均发病年龄8岁，男女比例为1：12：1。诱因：诱因：茶或咖啡、精神压力、疲劳等非运动因素，饥饿以及女性月经期或排卵期
7、亦可诱发。41患者可有先兆症状，如肢体紧张感、口部不自主运动，部分患者可控制发作 约88患者表现为双侧的肌张力障碍、舞蹈样动作和手足徐动症，异常动作多起源于单侧肢体，逐渐累及其他部位；约45患者伴有构音障碍。PNKD 发作频率少于发作频率少于PKCPKC，通常少于1次d，常见为每周1至数次。每次持续10 min12h，多为10 min-1 h。同一家系的不同患者的发作频率、持续时间以及临床表现各异。患者多于青春期达到发作高峰，20岁后发作频率明显减少，部分女性患者在妊娠期间发作频率显著减少甚至消失。约47患者具有偏头痛病史。PNKD临床诊断标准(1)婴儿或幼儿期发病；(2)神经系统检查正常，且
8、排除其他继发性因素；(3)饮用咖啡、酒精等可诱发；(4)不自主肌张力障碍表现，包括肌张力异常、舞蹈症或混合型发作；(5)发作持续时问：10 min1 h，不超过4 h；(6)家族性PNKD：有家族史者符合上述15条标准。病理生理机制 合成和储藏多巴胺的能力下降，继而出现突触后多巴胺受体的慢性上调，酒和咖啡的摄入能刺激黑质纹状体的多巴胺的过度释放，作用于上调的受体引起发作；GABA系统的功能异常；遗传特点 PNKD以家族性病例为主，其遗传方式多为常染色体显性遗传。相关致病基因包括：PNKD(MR-1)、PRRT2、KCNMAI和SLC2A1。绝大多数PNKD家系的致病基因为PNKD(MR-1)，
9、与一组钠通道基因邻近。钠离子通道病？钠离子通道病？对具有阳性家族史的PNKD患者，应首先进行PNKD(MR-1)基因筛查，并优先筛查1号外显子。治疗 缺乏特效治疗。可尝试：卡马西平 苯二氮卓类 氯硝安定 发作时短暂睡眠 进食大蒜 PED 发病年龄230岁，多于儿童期起病，男女比例约为2：3。由长时间或持续性运动(1530min)诱发且不被酒精、咖啡等非运动因素诱发。发作持续时间545 min，一般不超过2 h。发作局限于长时间运动后的肢体，其中约79患者为下肢受累，部分患者可发生跌倒。可能存在不同程度的认知功能障碍，可伴有癫痫、偏头痛、交替性偏瘫、溶血性贫血、侵袭性行为等。遗传特点 发病率极低
10、。发病率极低。临床以散发性病例为主临床以散发性病例为主，仅约10患者存在家族史。家族性PED的遗传方式为常染色体显性遗传，无遗传早现，相关致病基因包括：SLC2A1(1p34.2)、PRRT2、PNKD(MR-1)、GCHl(14q22.2)和ECHSl(10q26.3)等。PED患者中存在SLC2A1基因突变者不超过20，故除了进行SLC2A1基因筛查外，还应进行其他相关致病基因筛查。PEDPED是否为是否为PNKDPNKD的变异型？的变异型？治疗 无特效治疗，可尝试左旋多巴、乙酰唑胺；缓解因素缓解因素包括休息、生酮饮食等。PHD 本病起病年龄020岁，男女比例约为7：3。包括阵发性觉醒、阵
11、发性肌张力障碍和阵发性梦游样行为等。可伴噩梦、哭喊、呼吸不规则及心动过速等，同一患者往往表现刻板。部分患者可有非特异性先兆，如肢体麻木、恐惧、坠落感或牵拉感。发作期间意识清晰发作期间意识清晰，发作后无意识模糊并可重新入睡，醒后能够清晰回忆。白天小睡时亦可发作，临床表现与夜间发作相似。发作形式 单次发作持续时间5 s-5min，多不超过2 min。平均发作频率为20天月，120次d。本病多于中年后发作频率逐渐减少。PHD 本质为夜间额叶癫痫(NFLE)。NFLE是一类以睡眠相关性额叶运动性发作为主要特征的临床综合征，多出现于非快速眼动睡眠(NREM)。临床以散发性病例为主临床以散发性病例为主；家
12、族性病例多呈常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)，是被发现的第一类与特定基因相关的癫痫。发作时脑电图可见尖波或棘波，发作间期睡眠脑电图可见低频痫样波。由于奇特的临床表现，易被误诊为非癫痫性运动障碍、夜惊、假性癫痫发作等。可同时伴有其他神经精神症状，如认知功能障碍、精神性症状等。原发性NFLE诊断标准(1)于睡眠中发生额叶运动性发作，伴噩梦、言语、肢体运动等；(2)持续时间5s5 min；(3)神经系统体检正常；(4)可伴有智力下降、认知功能障碍、精神性症状等；(5)神经系统影像学检查正常；(6)多导睡眠监测脑电图有阳性发现，随机脑电图可能正常；(7)家族性NFLE：有家族史，呈常染色
13、体显性遗传，并符合16条。遗传因素 目前发现与ADNFLE相关的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1和PRRT2等。根据其遗传学基础分为离子通道基因突变和非离子通道基因突变两大类。非离子通道基因突变者非离子通道基因突变者发病年龄相对较早，存在精神-神经症状的概率相对较高。治疗 抗癫痫药物治疗有效；卡马西平效果显著。诊断策略 PxDs的临床诊断主要依据临床表现，包括起病年龄、发作特点、诱因、缓解规律、既往病史、家族史及诊治经过，并进行完整的神经系统体格检查；应当与癫痫、抽动、癔症、异常睡眠等疾病相鉴别。原发性PxDs是一排他性诊断，具有以下表现者多提示为原发性：(1)发作性运动障碍表现；(2)发作期无意识障碍；(3)发作间期正常；(4)除外继发性因素。诊断策略 原发性PxDs绝大多数为家族性，如条件允许，患者及其家族成员均有必要进行遗传学检测；育龄期妇女进行产前基因检测有助于降低后代患病风险。遗传学检测结果并不影响临床诊断，但明确遗传学特点有助于选择合适的治疗方法以及判断疾病预后。
