1、病例分析病例分析 与与 讨论讨论 病人应用磺胺类抗菌药后血红细病人应用磺胺类抗菌药后血红细胞数、白细胞数、血小板均明显低胞数、白细胞数、血小板均明显低于正常范围。于正常范围。诊断 药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症 磺胺类药物引起的超敏反应包含了所有磺胺类药物引起的超敏反应包含了所有4 4 型超敏反应型超敏反应 型：表现为荨麻疹、血管性水肿、低血型：表现为荨麻疹、血管性水肿、低血压等压等 型：表现为免疫性血细胞减少症等型：表现为免疫性血细胞减少症等 型：表现为血管炎等型：表现为血管炎等 型：表现为固定药疹和麻疹样皮疹等型：表现为固定药疹和麻疹样皮疹等 而在此病例中，磺胺类药而在此病例
2、中，磺胺类药物引起血细胞数量减少，应物引起血细胞数量减少，应主主要要为为型超敏反应型超敏反应的反应症的反应症 （1）概念）概念 由由IgG或或IgM类抗体与类抗体与靶细胞靶细胞表面相应抗表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。损伤为主的病理性免疫反应。靶细胞靶细胞主主要是要是血液细胞血液细胞，白细胞、红细胞、血小白细胞、红细胞、血小板均可成为反应的攻击目标。板均可成为反应的攻击目标。II型超敏反应型超敏反应 同种异型：同种异型：输血反应输血反应（transfusi
3、on reaction）新生儿溶血新生儿溶血（heamolitic of the newborn）移植排斥反应移植排斥反应 自身免疫性：自身免疫性：自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血（autoimmune heamolitic aneamia）自身免疫性甲状腺功能亢进自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves disease）药物过敏性血细胞减少药物过敏性血细胞减少 （2）临床常见的）临床常见的II型超敏反应性疾病：型超敏反应性疾病：(3)(3)药物多为半抗原：药物多为半抗原：结合于血液有形成分的表面后成结合于血液有形成分的表面后成为细胞为细胞药物复合物，即可诱导免疫系统产生细胞药物复合物，
4、即可诱导免疫系统产生细胞毒抗体。如与持续服用氯丙臻或非那西丁有关的溶毒抗体。如与持续服用氯丙臻或非那西丁有关的溶血性贫血，与服用氨基匹林或奎尼丁有关的粒细胞血性贫血，与服用氨基匹林或奎尼丁有关的粒细胞缺乏症，服用司眠缺乏症，服用司眠 引起的血小板减少性紫癜等均属引起的血小板减少性紫癜等均属此类此类 (4)(4)靶细胞：靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞 (5)(5)靶细胞表面抗原：靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原、外血细胞表面的同种异型抗原、外源性抗原与正常组织间具有的
5、共同抗原、改变的自源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、改变的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原抗体复身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原抗体复合物合物 (6)(6)抗体引起靶细胞组织损伤的主要机制：抗体引起靶细胞组织损伤的主要机制：抗体和补体介导的细胞溶解：抗体和补体介导的细胞溶解：IgGIgGIgMIgM类自身抗体同类自身抗体同靶细胞上的抗原特异性结合后，经过经典途径激活补体靶细胞上的抗原特异性结合后，经过经典途径激活补体系统，最后形成膜攻击单位，引起膜损伤，从而靶细胞系统，最后形成膜攻击单位，引起膜损伤，从而靶细胞溶解死亡。溶解死亡。炎症细胞的募集和活化：炎症细胞的募集和活化：补体
6、活化产生的过敏毒素补体活化产生的过敏毒素C3aC3a、C5aC5a对中性粒细胞和单核细胞具有趋化作用，对中性粒细胞和单核细胞具有趋化作用，lgGlgG与与细胞表面的细胞表面的IgG FcIgG Fc受体结合并激活它们，活化的中性粒受体结合并激活它们，活化的中性粒细胞和单核细胞产生水解酶和细胞因子等从而引起细胞细胞和单核细胞产生水解酶和细胞因子等从而引起细胞或组织损伤。或组织损伤。覆有抗体的靶细胞被吞噬：覆有抗体的靶细胞被吞噬：与靶细胞表面与靶细胞表面抗原结合的抗原结合的IgGIgG抗体抗体FcFc片段同巨噬细胞表面的片段同巨噬细胞表面的FcFc受体结合，促进巨噬细胞对靶细胞的吞噬受体结合，促进
7、巨噬细胞对靶细胞的吞噬作用。作用。抗体依赖细胞介导的细胞毒作用抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)(ADCC)：靶细胞表面所结合的抗体的靶细胞表面所结合的抗体的FcFc段与段与NKNK细胞、细胞、中性粒细胞、单核中性粒细胞、单核巨噬细胞上的巨噬细胞上的FcFc受体结受体结合，使它们活化，发挥细胞外非特异性杀伤合，使它们活化，发挥细胞外非特异性杀伤作用，使靶细胞破坏。作用，使靶细胞破坏。磺胺类药磺胺类药（Sulfonamides）1.1.概念概念 一类具有对氨基苯磺酰胺结构药物的一类具有对氨基苯磺酰胺结构药物的总称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和总称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好
8、的抗菌活性。革兰阴性菌均有良好的抗菌活性。磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物(上图上图)，而近年来，所有含有，而近年来，所有含有-SO2NH2SO2NH2结结构的药物均被认为是磺胺类药物。根据药构的药物均被认为是磺胺类药物。根据药理作用的不同，可将磺胺类药物分为理作用的不同，可将磺胺类药物分为磺胺磺胺类抗菌药类抗菌药和和磺胺类非抗菌药磺胺类非抗菌药。2.2.作用机理（抗菌）作用机理（抗菌）细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸中的对氨苯甲酸(PABAPABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二
9、氢和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABAPABA类似，类似，能与能与PABAPABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。哺
10、乳动物细胞则不受抑制，而使细菌生长和繁殖受到抑制。哺乳动物细胞则不受抑制，因为它们能直接利用现成叶酸，不用合成此物。因为它们能直接利用现成叶酸，不用合成此物。化学结构化学结构 3.3.4.4.不良反应不良反应 皮肤和粘膜：皮肤和粘膜：荨麻疹和斑丘疹性皮疹，常伴有荨麻疹和斑丘疹性皮疹，常伴有瘙痒和发热。更严重的皮肤反应如剥脱性皮炎、瘙痒和发热。更严重的皮肤反应如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解、结节性红斑等。磺胺药中毒性表皮坏死松解、结节性红斑等。磺胺药亦可引起多型性红斑及其严重类型，特别是儿亦可引起多型性红斑及其严重类型，特别是儿童。皮肤和粘膜均可受累，死亡率童。皮肤和粘膜均可受累，死亡率5%2
11、5%5%25%。故。故如发生皮疹，磺胺药治疗即应停止。日晒反应如发生皮疹，磺胺药治疗即应停止。日晒反应可能加剧。可能加剧。血液系统：血液系统：磺胺药可致使粒细胞缺乏，溶血磺胺药可致使粒细胞缺乏，溶血性或再生障碍性贫血、白细胞减少、血小板性或再生障碍性贫血、白细胞减少、血小板减少、低凝血酶原血症、酸性粒细胞增多和减少、低凝血酶原血症、酸性粒细胞增多和高铁血红蛋白血症。发生溶血性贫血的病人，高铁血红蛋白血症。发生溶血性贫血的病人，不一定有葡糖不一定有葡糖6 6磷酸脱氢酶缺乏。但有此磷酸脱氢酶缺乏。但有此酶缺乏的家族史者，应记取这一可能。酶缺乏的家族史者，应记取这一可能。长期应用任何磺胺药，均应定期
12、检查血象，长期应用任何磺胺药，均应定期检查血象，以发现较轻的白细胞减少。咽痛、发热、苍以发现较轻的白细胞减少。咽痛、发热、苍白、紫癜和黄疸等临床症象可能是严重血液白、紫癜和黄疸等临床症象可能是严重血液病变的早期表现，应注意查血。病变的早期表现，应注意查血。过敏反应：过敏反应：除皮肤和血液的过敏反应外，磺胺除皮肤和血液的过敏反应外，磺胺药还可引起药物热、一种血清病样综合症、荨药还可引起药物热、一种血清病样综合症、荨麻疹、过敏性休克、结节性多动脉炎和系统性麻疹、过敏性休克、结节性多动脉炎和系统性红斑狼疮。这一种磺胺药过敏的，其他磺胺药红斑狼疮。这一种磺胺药过敏的，其他磺胺药亦不可用。亦不可用。发病
13、机制 在在N4N4 位置具有位置具有芳香胺芳香胺和和N1N1 位位5 5 元环元环C5 C5 甲基甲基的的磺胺类抗菌药在体内经磺胺类抗菌药在体内经CYP2C9 CYP2C9 代谢后可产生中度毒代谢后可产生中度毒性的羟基化代谢物，此代谢物在细胞内经自我氧化可性的羟基化代谢物，此代谢物在细胞内经自我氧化可产生具有高活性的产生具有高活性的含亚硝基的毒性代谢物含亚硝基的毒性代谢物，此亚硝基，此亚硝基代谢物可经由乙酰化或谷胱甘肽还原为不具毒性的代代谢物可经由乙酰化或谷胱甘肽还原为不具毒性的代物。物。亚硝基代谢物的氧化还原循环可在包括红细胞在亚硝基代谢物的氧化还原循环可在包括红细胞在内的多种细胞内进行，反
14、应中发生的超氧自由基可导内的多种细胞内进行，反应中发生的超氧自由基可导致氧化应激，并被认为是与磺胺类抗菌药引起的致氧化应激，并被认为是与磺胺类抗菌药引起的高铁高铁血红蛋白血症有关血红蛋白血症有关，这是直接的细胞毒性，而非免疫，这是直接的细胞毒性，而非免疫性。性。细胞内的巯基可减轻这种反应，但在细胞内的巯基可减轻这种反应，但在缺乏巯基缺乏巯基(通常通常以谷胱甘肽的形式以谷胱甘肽的形式)的患者，可能会出现的患者，可能会出现溶血溶血。葡萄葡萄糖糖-6 6-磷酸还原酶磷酸还原酶缺乏的患者，对红细胞的这种氧化缺乏的患者，对红细胞的这种氧化应激尤其敏感。羟基代谢物也和肾小管坏死有关，但应激尤其敏感。羟基代
15、谢物也和肾小管坏死有关，但是直接的细胞毒还是免疫介导目前尚是直接的细胞毒还是免疫介导目前尚 不清楚。羟基代谢物可产生直接的细胞毒性，促进不清楚。羟基代谢物可产生直接的细胞毒性，促进CD8+TCD8+T淋巴细胞通过淋巴细胞通过穿孔素穿孔素/粒酶粒酶介导的通路杀伤，介导的通路杀伤，导致中毒性表皮坏死。羟基代谢物除了直接导致细胞导致中毒性表皮坏死。羟基代谢物除了直接导致细胞毒性，也是潜在的免疫原，可与毒性，也是潜在的免疫原，可与T T 细胞细胞或或自身蛋白自身蛋白共共价结合价结合，导致，导致型超敏反应。型超敏反应。磺胺类磺胺类抗菌药抗菌药引起的引起的型型超敏反应主要与其超敏反应主要与其N1N1位位杂
16、环取代基杂环取代基和和N4N4 位位芳香胺取代基芳香胺取代基有关，而有关，而其他其他磺胺类药物磺胺类药物多数不含有类似取代基。多数不含有类似取代基。综上所述综上所述 其他讨论 速发型超敏反应速发型超敏反应与磺胺类抗菌药化学结构的关系与磺胺类抗菌药化学结构的关系 研究发现，研究发现，血浆血浆IgEIgE 与磺胺类抗菌药的结合与化学与磺胺类抗菌药的结合与化学结构密切相关。结构密切相关。N1 N1 位的杂环位的杂环，也可能是，也可能是N4 N4 位的取位的取代基代基，而不是磺胺基团本身，是血浆，而不是磺胺基团本身，是血浆IgE IgE 识别的识别的过过敏原敏原。当。当N1 N1 位置有位置有5 5 或或6 6 环的杂环取代基与至少环的杂环取代基与至少一个氮相连，并且一个氮相连，并且 碳原子与单一的甲基相连时，碳原子与单一的甲基相连时，会引发较高的会引发较高的IgE IgE 抗体的产生。抗体的产生。磺胺类药物磺胺类药物交叉过敏交叉过敏的可能性的可能性 交叉过敏是指有药物过敏史的患者对化学结构交叉过敏是指有药物过敏史的患者对化学结构类似的药物发生同样的反应。根据上述磺胺类类似的药物发生同样的反应
