1、 致畸及用药 出生缺陷 定义：先天明显的器官形态或功定义：先天明显的器官形态或功能异常能异常 发生率发生率USA:3%出生时有立即可识别大结构出生时有立即可识别大结构异常异常 1岁时有岁时有7%的发育异常的发育异常 12-14%学龄儿有异常学龄儿有异常 17%在在18岁前有发育异常岁前有发育异常 出生缺陷 多数由非遗传情况引起多数由非遗传情况引起 约约10%出生时可认识的畸形出生时可认识的畸形是由于致畸物引起是由于致畸物引起，但只有但只有少数能得到证实少数能得到证实(Shepard 1998)致畸 致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质起永久性形态
2、或功能改变的物质。（Shepard1998）致畸学是研究导致发育异常的所致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物物理因素、药物 致畸孕期用药 Pipar（1987）报道：报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受孕妇平均接受3.1处方处方,是除是除Vitamin外的其它药物外的其它药物 常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些
3、滥用兴奋剂催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂 评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准 1在妊娠的关键时刻暴露在妊娠的关键时刻暴露，如用药如用药，需有日期的记录需有日期的记录 2有有 2个高水平流行病学研究证明个高水平流行病学研究证明 3临床病例：若存在特殊的缺陷或综临床病例：若存在特殊的缺陷或综合征合征，需详细的描述需详细的描述 评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准 4少见的环境暴露可伴有罕见的少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷出生缺陷，尽可能要尽可能要 3例例 5 在实验已证明：致畸作用在实验已证明：致畸作用一一致致 评估致畸作用缺陷必须有特征 应由遗传学家或形态学家定应由遗传学家
4、或形态学家定 遗传及环境因素虽有广泛的变异，遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠唇额裂常伴产前用苯妥英钠 有有300种已知的遗传因素种已知的遗传因素（Murray1995）评估致畸作用药物必通过胎盘 有足够的量影响胎儿发育，或改变有足够的量影响胎儿发育，或改变母儿或胎盘的代谢，对胎儿起间母儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用接作用 胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素酶
5、如：细胞色素P-450,细胞可代谢细胞可代谢不良物质不良物质 评估致畸作用药物必通过胎盘 给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药而药物的局部使用形式全反维生素物的局部使用形式全反维生素A酸酸，则无明显的胎儿不良作用则无明显的胎儿不良作用 评估致畸作用暴露于特殊的危险期 1种植前期：从受精到种植的种植前期：从受精到种植的2周周 2胚胎期：胚胎期：2-8周周 3胎儿期：胎儿期：9周周-足月足月 前前8周为胚胎病变，周为胚胎病变，8周后为胎儿病周后为胎儿病变变 种植前期 合子分裂细胞分化为外、内细胞团，合子分裂细胞分化为外、
6、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常受损可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith 1996）动物研究认为：外界损伤内细胞团块，动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的个体长度或大小的可产生明显相关的个体长度或大小的减少减少（Iahroccone,1987）胚胎期 最关键，引起结构的异常最关键，引起结构的异常。是。是器官系统重要的发育时期。例器官系统重要的发育时期。例如，心脏在如，心脏在8周完全形成，药物周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，若此时对心脏的形成起作用，若在孕在孕10周内服用了致心脏畸形周内服用了致心
7、脏畸形的药物，停药已无好处的药物，停药已无好处 胎儿期 突变对功能发育重要突变对功能发育重要，胎儿易受损，胎儿易受损，例如：例如：脑在整个孕期对环境的影响如：对脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感饮酒敏感 胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主如左心发育不良，主A狭窄狭窄（C Clark 1984）FDA 分类 A 人类对照研究证实无胎儿危险人类对照研究证实无胎儿危险，如：如：多种维生素多种维生素 B动物实验表明无胎儿危险动物实验表明无胎儿危险，但无人但无人的研究的研究，或在动物证实有副作用或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究但无人类的很
8、好的对照研究，如青如青霉素霉素 C既往无适当的在动物及人的资料，既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料的资料 FDA 分类 D证据表明对胎儿有危险证据表明对胎儿有危险，但需权但需权衡利弊衡利弊，如卡马西平如卡马西平，苯妥英钠苯妥英钠 X 证实胎儿危险大于其利证实胎儿危险大于其利，如异如异维甲酸治疗痤疮维甲酸治疗痤疮，可引起可引起CNS，面部及心血管畸形面部及心血管畸形，口服避孕药口服避孕药属属X类类，需数年后证实需数年后证实。已知的致畸药物 ACE抑制剂抑制剂 酒精酒精 氨基喋呤氨基喋呤 雄性素雄性素 马利兰马利兰（白消白消安安）卡马西
9、平卡马西平 异维甲酸异维甲酸 锂锂 甲 硫 咪 唑甲 硫 咪 唑methimazole 氨甲喋呤氨甲喋呤 methotrexate 已知的致畸药物 氯联苯氯联苯（chlorbiphenyl）双香豆素双香豆素 环磷酰胺环磷酰胺 丹那唑丹那唑 乙底酚乙底酚 视黄醇类视黄醇类（etretinate）青酶胺青酶胺 苯妥英钠苯妥英钠 放射碘放射碘 四环素四环素 丙戊酸丙戊酸 三甲双酮三甲双酮（trimethadione）酒精 最强的致畸剂之一最强的致畸剂之一 USA孕期约为孕期约为1-2%饮酒饮酒 1800s酒精对胎儿的危害已认酒精对胎儿的危害已认识，识，1900年年Sullivan在医学杂志在医学杂志
10、首次描述了产前暴露酒精的后果首次描述了产前暴露酒精的后果 1968Lamoine描述了胎儿酒精综描述了胎儿酒精综合征合征 胎儿酒精综合征 FGR 行为紊乱行为紊乱 脑发育缺陷脑发育缺陷 心脏畸形心脏畸形 脊柱畸形脊柱畸形 颅面异常：颅面异常：缺乏或发育不良缺乏或发育不良人中人中 上唇宽上唇宽 扁平鼻嵴扁平鼻嵴 发育不良的上唇发育不良的上唇朱红朱红 小颌，小眼，短小颌，小眼，短鼻鼻 眼睑组织短眼睑组织短 胎儿酒精综合征 发 生 率 从发 生 率 从 1979 的的 1/10,000,到到1993年的年的6/10,000，（CDC,1995）受累的孩子是最常见的精神发育迟受累的孩子是最常见的精神发
11、育迟缓的原因缓的原因 早年有多动早年有多动，持续易激惹持续易激惹。以后发以后发育迟缓育迟缓，生长缺陷生长缺陷，不同程度的精不同程度的精神迟缓神迟缓，多动多动，协调差协调差，明显的面明显的面部特征部特征，先天性心脏病先天性心脏病，关节缺陷关节缺陷 胎儿酒精综合征 酒精的安全量未肯定酒精的安全量未肯定，受累的胎儿受累的胎儿常发生在慢性摄入大量者或狂饮者常发生在慢性摄入大量者或狂饮者 Jacobson报道报道（1993），阈值为阈值为0.5oz/日纯酒精日纯酒精，也报道多数妇女也报道多数妇女实际上实际上4-6杯杯/次次 Jacobson(1998)发现发现80%的功能的功能受损的胎儿其母饮酒受损的胎
12、儿其母饮酒5杯杯/次次,每周每周有几次有几次 抗抽搐药物 癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎儿畸形的发生率也增加。儿畸形的发生率也增加。(Yerby 1997,1993)在在13个研究中心个研究中心750,000孕妇孕妇中，中，Kelly(1984):癫痫妇女胎癫痫妇女胎儿畸形的发生率为儿畸形的发生率为70/1000，而对照仅为而对照仅为30/1000 抗抽搐药物 最常见的畸形包括：口面部唇裂，最常见的畸形包括：口面部唇裂，先天性心脏病先天性心脏病 唇裂的发生率比一般人口高唇裂的发生率比一般人口高10倍。倍。(Yerby 1997,1993)小的面部畸形与药物暴露的关系首
13、小的面部畸形与药物暴露的关系首次为次为Meadow(1968)所报道，此后所报道，此后许多研究报道抗抽搐药物直接与胎许多研究报道抗抽搐药物直接与胎儿不良后果有关儿不良后果有关 抗抽搐药物 危险随药物数量的增加而增加危险随药物数量的增加而增加 药物的血清浓度越高，畸形的发药物的血清浓度越高，畸形的发生也越高生也越高 多种药物治疗比单一药物的危险多种药物治疗比单一药物的危险增加。增加。（Dansky,1980,Omtzigi,1992）抗抽搐药物 大畸形大畸形 小畸形小畸形 口面部唇裂口面部唇裂 精神发育不良精神发育不良 NTD 器官距离过宽器官距离过宽 小头畸形小头畸形 掌褶掌褶 指指(趾趾)异
14、常异常 苯妥英钠 Hanson 及及Smith(1975)首次报首次报道了该药造成颅面部畸形道了该药造成颅面部畸形，肢体肢体畸形畸形，精神缺陷精神缺陷。7-10%的暴露的暴露儿发生胎儿苯妥英钠综合征儿发生胎儿苯妥英钠综合征 三甲双酮及对甲双酮 不常用不常用,用于治疗癫痫小发作用于治疗癫痫小发作 严重的畸形包括见上严重的畸形包括见上，有高度的潜有高度的潜在的致畸作用在的致畸作用,应避免应避免.(German,1970,Zackui,1975)丙戊酸(Valproic acid)孕早期用药孕早期用药1-2%即即20倍于正倍于正常发生脊柱裂的危常发生脊柱裂的危险险.(Robert,1983)畸形多局
15、限于腰骶部畸形多局限于腰骶部,可能其作可能其作用是同源基因控制骶部结构的用是同源基因控制骶部结构的发育发育 丙戊酸(Valproic acid)也 包 括 几 种 小 的 颅 面 特 征也 包 括 几 种 小 的 颅 面 特 征(Clayton-Smith1995)已报道的心脏畸形已报道的心脏畸形,及唇额裂可及唇额裂可能与癫痫本身有关能与癫痫本身有关.抗凝剂华发令 低分子量易通过胎盘低分子量易通过胎盘,造成明显的致造成明显的致畸及胎儿作用畸及胎儿作用 Hall(1980)1/6的用药者中的用药者中,发生异发生异常的活婴常的活婴,1/6流产或死产流产或死产 Ginsberg及及Hirsh(198
16、6)复习复习186例包括例包括1325例暴露的妊娠例暴露的妊娠,报道报道9%的暴露儿发生永久性的畸形及失去的暴露儿发生永久性的畸形及失去功能功能,17%死亡死亡 抗凝剂华发令 在孕中晚期用药由于出血在孕中晚期用药由于出血,引起内分泌引起内分泌障碍性生长及数个器官中的任何可发障碍性生长及数个器官中的任何可发生疤痕形成生疤痕形成(Warkany,1976).缺陷可局限缺陷可局限,若在背中线的若在背中线的CNS发育不发育不良良,可引起胼砥体，可引起胼砥体，Dandy-Walker 畸形畸形 若腹中线发育不良若腹中线发育不良,可引起小眼可引起小眼,视萎视萎缩缩,无视力无视力,发育迟缓发育迟缓,精神发育迟精神发育迟缓缓,(Hall,1980)血管紧张素转换酶抑制剂 孕早期暴露孕早期暴露,无结构畸形无结构畸形,而动物而动物实验予以和人相比的剂量的药实验予以和人相比的剂量的药物物,可增加胎儿致残的发生可增加胎儿致残的发生率率.(胎儿的毒性胎儿的毒性 这类降压药有许多胎儿受损的这类降压药有许多胎儿受损的报道报道.血管紧张素转换酶抑制剂 最常见的是晚开始的最常见的是晚开始的生长受限生长受限及羊水过少及羊
