1、ANCAANCA相关性小血管相关性小血管炎的诊治炎的诊治 简 介 ANCA相关性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis(AAV)包括：韦格纳肉芽肿：Wegeners granulomatosis(WG)变应性肉芽肿性血管炎：ChurgStrauss syndrome(CSS)显微镜下多血管炎：Microscopic polyangiitis(MPA)主要临床表现 ANCA（+），PR3或MPO；坏死性小血管炎，累及多个脏器；肾脏表现：寡免疫复合物型（型）新月体肾炎 肺受累的表现 90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤
2、和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿 小血管炎肾损害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune?光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行 头颈部受累的表现 多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊 眼眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下“红眼病”、畏光流泪、视力下降降 耳：耳：中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统：约50%多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮
3、疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎 皮肤，肌肉和外周神经受累 实验室检查 一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发 如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+
4、）BVAS积分系统 分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉 无 0 鼻分泌物/鼻堵 2 鼻窦炎 2 鼻出血 4 鼻痂 4 外耳道溢液 4 中耳炎 4 新发听力下降/耳聋 6 声嘶/喉炎 2 声门下受累 6 BVAS达到达到25即为高危即为高危 判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？研究进展-抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immun
5、e CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？小血管炎肾损害 免疫病理和电镜 Pauci-immune Ig 和补体（-）ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多 PTU诱发者：7/10有Ig沉积 儿童：6/9有Ig沉积 临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA 血管炎合并其他疾病？治 疗 进 展 以前为致命性疾病；对于重症患者，糖皮质激素不能改善预后。1983年，Fauci等报道，糖皮质激素+环磷酰胺可以挽救生命。上述治疗带来许多近期及远期并发症，有些并发症为致命性的。ANCA相关小血管炎
6、的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 减少副作用 治 疗 建 议 ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级，并以此决定治疗的力度(level of evidence 2B,grade of recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.诱导缓解期的治疗 对于全身性AAV患者，糖皮质激素+环磷酰胺
7、为首选的诱导缓解方案。静脉与口服环磷酰胺的比较 研究对象：149例伴有肾脏受累的AAV患者 方案：静脉CTX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2 mg/kg/day(73例)与强的松龙合用 随诊时间：9月 Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis-2009 American College of Physicians 静脉与口服环磷酰胺的比较 结果：9月后缓解率
8、、中位缓解时间、肾功能改善程度：两组间无差异 复发例数：静脉组13例，口服组6例 达到缓解所需CTX累积剂量：静脉组明显低于口服组(8.2 vs 15.9 g,P500mol/L时，在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础上，血浆置换可改善肾脏预后。血浆置换与甲强冲击的比较 研究对象：137例AAV患者，Scr500mol/L 随机分为两组 血浆置换组（n=70），接受7次血浆置换 甲基强的松龙组（n=67），接受共3000mg的静脉输注甲基强的松 两组均合用口服激素与环磷酰胺 Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylpre
9、dnisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007;18:21802188.血浆置换与甲强冲击的比较 结果：3个月时患者存活且脱离透析比例，血浆置换组（69%）明显高于甲基强的松龙组（49%）12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低 患者生存率及不良事件两组间无差异 .诱导缓解期的治疗 对于无重要脏器受累的AAV患者，建议使用甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案，以避免环磷酰胺的毒性反应。CTX与MTX的比较 对于较轻型且肾功能正常的AAV患者，MTX组与CTX组相比缓解率相同
10、MTX组达到缓解所需时间较长 MTX组复发率较高 Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005;52:24612469.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用 利妥昔（Rituximab,RTX）与CTX相比 完全缓解率两组间无差异 对于初治患者，肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间无
11、差异 对于复发患者，RTX疗效明显优于CTX Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Engl J Med 2010;363:211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med 2010;363:221232.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用 霉酚酸酯 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 维持缓解期的治疗必要性 缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高 维持性治疗至少应持续1824月 一部分患者
12、不需长期维持性治疗（MPO阳性，无呼吸道受累）维持缓解期的治疗小剂量激素 应长期维持，但具体维持时间有争论。长时间维持激素治疗：复发率14 停用激素：复发率43 诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？复方新诺明？维持缓解期的治疗硫唑嘌呤 研究对象：144例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX至少3月，达到缓解 随机分为2组：CTX组：1.5 mg/kg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素 随访18个月
13、A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med 2003;349:3644.维持缓解期的治疗硫唑嘌呤 结果：复发率：AZA组 11/71(15.5%),CTX组 10/73(13.7%,P=0.65).严重副反应：AZA组 8/71(11%),CTX组 7/73(10%).维持缓解期的治疗AZA与MMF 研究对象：156例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX，严重者可给予血浆置换或大剂
14、量激素冲击治疗，达到缓解 随机分为2组：MMF组：2000 mg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素 Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA 2010;e-pub ahead of print;doi:10.1001/jama.2010.1658.维持缓解期的治疗AZA与MMF 结果：复发率：AZA组
15、 30/80,MMF组 42/76，(P=0.03).严重副反应：AZA组 13/80,MMF组 8/76,(P=0.12).肾功能及蛋白尿改善两组间无差异 维持缓解期的治疗MTX 与AZA相比，副作用较多，但无统计学意义。与来氟米特（LEF）相比，因复发率过高（MTX组46），研究被迫中止。维持缓解期的治疗LEF 与AZA相比，复发率相似(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)副作用较多，尤其肝损害。缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。复发的治疗 调整治疗时机 目前无明确结论 提示血管炎活动的临床表现消失 ANCA滴度 结结 论论 AAV的治疗应分阶段进行，并根据病情严重程度进行调整。对于全身性或严重的AAV，激素CTX是诱导缓解的首选方案。当出现肾功能衰竭或致命性疾病时，血浆置换可以作为上述治疗的补充。结结 论论 对于不能使用CTX的患者，RTX可用于诱导缓解治疗。对于轻症AAV患者，可以使用毒性较低的MTX作为诱导缓解的方案。在维持缓解治疗阶段，应使用AZA、MMF、MTX、LEF等药物替代CTX。
