1、1 26章章 抗心绞痛药抗心绞痛药 chapter26 Antianginal pectoris 2 心绞痛概念 是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。的、短暂的缺血与缺氧综合征。3 临床表现 胸骨后部或左前胸出现阵胸骨后部或左前胸出现阵 发性绞痛，闷痛或压榨性发性绞痛，闷痛或压榨性 痛感。痛感。放射左肩，左上肢及肢端放射左肩，左上肢及肢端 发作一般持续数分钟。发作一般持续数分钟。休息或用药常可缓解。休息或用药常可缓解。疼痛的原因疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产心肌缺氧造成代谢产物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢，物堆积，刺激心脏局部交
2、感神经末梢，传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛觉感受。觉感受。4 心绞痛的危害 对生活质量的影响对生活质量的影响 频繁心绞痛，运动耐量频繁心绞痛，运动耐量活动受活动受限，丧失劳力限，丧失劳力 威胁生命：威胁生命：可进展为心血管事件可进展为心血管事件 致死致残致死致残 预期寿命预期寿命 社会负担：社会负担：占医疗费用相当大比重，占医疗费用相当大比重，绝大多数用于住院及再灌注治疗绝大多数用于住院及再灌注治疗 Heart.2006 May;92(5):619624 5 WHO分型分型 劳累性劳累性 初发型：病程在初发型：病程在1个月以内个月以内 稳定型：病情稳定，且病程
3、稳定型：病情稳定，且病程1各月以上各月以上 恶化型：有心绞痛史，近恶化型：有心绞痛史，近1月内突然出现频繁、持续久、疼月内突然出现频繁、持续久、疼痛重的心绞痛，可发展为心梗痛重的心绞痛，可发展为心梗 自发性自发性 卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作 中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间，中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间，梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛，梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛，变异性心绞痛变异性心绞痛 混合性：劳累性和自发性心绞痛混合出现混合性：劳累性和自发性心绞痛混合出现 心绞痛临床分类心绞痛临床分类 劳累、
4、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发；因素诱发；经休息或舌下含化硝酸甘油后，经休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。疼痛常迅速消失。主要由冠状动脉粥样硬化主要由冠状动脉粥样硬化引起。引起。胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳同劳力性心绞痛相比力性心绞痛相比，其疼痛一般其疼痛一般持续时间较长程度持续时间较长程度较重较重，并且并且不易为硝酸甘油所缓解不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检无心肌酶检查改变查改变。心电图常出现暂时的心电图常出现暂时的STST段压低或段压低或T T波改波改变变。它可单独发生或与劳力性心绞痛
5、合并存在它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。6 6 心肌耗氧心肌耗氧 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率 心室壁张力心室壁张力 心肌供氧心肌供氧 冠脉血流冠脉血流 侧枝循环（一般时关闭）侧枝循环（一般时关闭）影响心肌耗氧与供氧的因素影响心肌耗氧与供氧的因素 7 心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧 病因及病理机制病因及病理机制 冠脉痉挛冠脉痉挛 冠脉狭窄冠脉狭窄 冠脉硬化冠脉硬化 心心 肌肌 耗耗 氧氧 量量 增增 加加 心室壁心室壁 张力张力 心肌心肌 收缩力收缩力 心率心率 乳酸、丙酮酸、组胺、乳酸、丙酮酸、组胺、K K+聚积（代谢产物），刺激心聚积（代谢产物），刺激心肌自主神经传入纤维末梢肌自主神经传
6、入纤维末梢 心绞痛心绞痛 左左 室室 压压 力力 心心 室室 容容 积积 心心 肌肌 供供 氧氧 量量 减减少少 冠脉冠脉 供血不足供血不足 8 病理改变病理改变 冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄，造成供造成供应心肌的血流不足应心肌的血流不足，即心肌缺血即心肌缺血。心肌缺心肌缺血缺氧是导致心绞痛的主要原因血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定不稳定性心绞痛与粥样硬化迅速发展性心绞痛与粥样硬化迅速发展，斑块破裂斑块破裂+痉挛痉挛+血栓形成血栓形成+血小板激活有关血小板激活有关。9 抗心绞痛药的治疗基础抗心绞痛药的治疗基础 1、增加冠状动脉增加冠状动脉(缺血区心肌的缺血区心肌
7、的)供血供血 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。2、降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。3、抗血小板聚集和血栓形成。抗血小板聚集和血栓形成。10 临床常用药物临床常用药物 按作用机制分为三类：按作用机制分为三类：硝酸酯类硝酸酯类-肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 11 第一节第一节 硝酸酯类硝酸酯类(nitrate esters)硝酸酯类包括硝酸酯类包括 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（i
8、sosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）戊四硝酯（戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）硝酸酯类代表药硝酸酯类代表药 起效快、疗效肯定起效快、疗效肯定 经济、使用方便经济、使用方便 防治心绞痛最常用药防治心绞痛最常用药 12 硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin 【化学结构化学结构】硝酸多元酯，硝酸多元酯，1846年合成，年合成，1879年用于治疗心绞痛年用于治疗心绞痛。CH2CHCH2ONO2ONO2ONO213【体内过程体内过程】口服：首过效应明显口服：首过效应明显，生物利用
9、度生物利用度10%；舌下含服：避免舌下含服：避免“首关效应首关效应”，生物利用度生物利用度80%，12分钟起效分钟起效,持续持续20-30分分。皮肤吸收：避免皮肤吸收：避免“首关效应首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴硝酸甘油软膏或贴膜剂膜剂），维持时间长维持时间长，可预防发作可预防发作。肝脏代谢肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。14 基本作用：松弛血管平滑肌 硝酸甘油硝酸甘油 NONO 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 GTP cGMP cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 内钙释放内钙释放、外钙内流、外钙内流Ca2+i 平滑肌平滑肌舒张舒张 同时抑制血小板聚集黏附
10、，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。肌球蛋肌球蛋白轻链白轻链去磷酸去磷酸化化 硝酸甘油药理作用 15 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 扩张冠状动脉扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注增加缺血区血液灌注 左室充盈压左室充盈压，心内膜供血心内膜供血 改善左室顺改善左室顺应性应性 保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤减轻缺血损伤 抑制血小板聚集抑制血小板聚集、黏附黏附 硝酸甘油抗心绞痛作用 16 治疗量治疗量可扩张可扩张容量容量血管血管（大静脉大静脉），回心血量回心血量，心脏心脏前负荷前负荷，室壁张力室壁张力，耗氧耗氧。较大剂量较大剂量舒张阻力血
11、管舒张阻力血管（动脉动脉），心脏后负荷心脏后负荷。缺点：缺点：大剂量时大剂量时，动脉血压下降动脉血压下降反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力使心肌收缩力，心率心率，心肌耗氧量心肌耗氧量。影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧内膜缺氧 1.1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 17 扩张扩张V 回心血量回心血量 前负荷前负荷 耗氧量耗氧量 扩张扩张A 后负荷后负荷 左室内压左室内压 室壁张力室壁张力 心射血阻力心射血阻力 硝酸甘油硝酸甘油 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 小剂量小剂量 大剂量大剂量 18 输送血管输送血管 阻力血管
12、阻力血管 动脉动脉 心肌局部缺血时心肌局部缺血时 用硝酸甘油后用硝酸甘油后 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区 缺血区缺血区 非缺血区非缺血区 2.扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注 选择性扩张心外膜较大血管选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小对小阻力血管影响小。但缺血但缺血区局部处于高度扩张状态区局部处于高度扩张状态（腺腺苷等代谢物堆积苷等代谢物堆积），大血管阻大血管阻力下降后力下降后，有利于血液流向缺有利于血液流向缺血区血区。刺激侧支生成或已刺激侧支生成或已有侧支开放有侧支开放，血液血液通过侧支流向因缺通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血氧被动扩张的缺血区血管
13、区血管。19 心内膜下血管因系垂直贯心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造作时，室内压增高，易造成内膜下缺血成内膜下缺血 3.左室充盈压,心内膜供血,改善左室顺应性 心肌变红心肌变红 硝酸甘油硝酸甘油 扩张扩张V,V,回心血量回心血量,心室内压心室内压 扩张扩张A,A,心室壁张力心室壁张力 有利于血液从外膜流向心内膜有利于血液从外膜流向心内膜缺血区缺血区 20 4.保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤 释放NO 促进内源性PGI2 释放CGRP 保护心肌，减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改散左室重构等。21 硝
14、酸甘油硝酸甘油 NO NO GC GC cGMPcGMP 依赖依赖cGMPcGMP的蛋白激酶的蛋白激酶 MLCKMLCK-P P 血管平血管平 滑肌松弛滑肌松弛 PGIPGI2 2 CGRP CGRP 激活激活K KATPATP通道通道 K K+外流外流 复极化加速复极化加速 CaCa2+2+MLCKMLCK （+）（-）作用机制作用机制 22 硝酸甘油临床应用 各类心绞痛各类心绞痛（舌下含服舌下含服0.30.30.6mg0.6mg）高效、速效、方便、经济、迅速缓解。高效、速效、方便、经济、迅速缓解。运动耐量运动耐量、改善缺血、改善缺血EKGEKG、运动心律失常。运动心律失常。预防心绞痛预防心
15、绞痛 发作前给药，贴膜片剂或长效类药发作前给药，贴膜片剂或长效类药 急性心梗（急性心梗（静脉给药）静脉给药）减少心肌损伤，缩小梗死范围减少心肌损伤，缩小梗死范围 心衰和呼衰、肺动脉高压心衰和呼衰、肺动脉高压 23 硝酸甘油硝酸甘油不良反应不良反应 治疗量治疗量 大剂量大剂量 体体 位位 性性 低低 血血 压压 超剂量超剂量 高铁高铁 血红血红 蛋白蛋白 血症血症 久用久用 耐耐 受受 加加 重重 心心 绞绞 痛痛 发发 作作 面面 颊颊 皮皮 肤肤 发发 红红 搏搏 动动 性性 头头 痛痛 眼眼 压压 升升 高高 血压过度下降，血压过度下降，反射性交感兴奋，反射性交感兴奋，增加心率、增强心肌增
16、加心率、增强心肌收缩力，耗氧量增加收缩力，耗氧量增加 血红蛋白是很强的血红蛋白是很强的NONO捕捉剂捕捉剂,如血液中如血液中有有NONO生成生成,它将迅速它将迅速被氧合血红蛋白结被氧合血红蛋白结合使其氧化为硝酸合使其氧化为硝酸盐盐,同时生成高铁血同时生成高铁血红蛋白。红蛋白。治疗量治疗量 大剂量大剂量 超剂量超剂量 久用久用 24 耐受机制 血管平滑肌消耗血管平滑肌消耗 SHSH BPBP，交感，交感 RSSA,RSSA,水钠水钠 防治对策防治对策 调整给药剂量调整给药剂量，减减少给药频繁少给药频繁 采用最小剂量采用最小剂量，间间歇疗法歇疗法（停药间歇停药间歇期期 h h）补补SHSH-乙酰乙酰半胱胺半胱胺酸酸及蛋氨酸食物及蛋氨酸食物 25 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(消心痛消心痛)：长效长效，作用弱但持久作用弱但持久，用于预防用于预防 单硝基异山梨酯：单硝基异山梨酯：消心痛代谢物消心痛代谢物，无首过消除无首过消除，生物利用度高生物利用度高 其它硝酸酯类药物其它硝酸酯类药物 26 二、受体阻断药 1受体阻断药 普萘洛尔普萘洛尔 吲哚洛尔吲哚洛尔 噻马洛尔噻马洛尔 阿替洛尔阿替洛尔 美托洛
