1、背景介绍背景介绍 解热镇痛药（解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。主要内容主要内容 掌握掌握 熟悉熟悉 了解了解 阿司匹
2、林、对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。质及临床用途。羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。化性质及临床用途。安乃近、丙磺舒和别嘌醇的主要理安乃近、丙磺舒和别嘌醇的主要理化性质及临床用途化性质及临床用途 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药 学以致用学以致用 主要内容主要内容 重点重点 难点难点 阿司
3、匹林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床化学结构、理化性质及临床用途。用途。典型药物的化学结构及结构典型药物的化学结构及结构特点。特点。学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药 解热镇痛药解热镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数
4、兼有抗炎和抗风湿作用。其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。阿司匹林（阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水杨酸）是应用最广和最，又名乙酰水杨酸）是应用最广和最成功的合成药物之一，具有解热、镇痛和抗炎作用。目前成功的合成药物之一，具有解热、镇痛和抗炎作用。目前全球年销售量已达到全球年销售量已达到400亿片亿片,全世界每年要消耗全世界每年要消耗45000吨吨Aspirin。哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。发现这种树的树皮还可以降低病人的体温。
5、1898年，德国化学家年，德国化学家霍夫曼霍夫曼用用水杨酸水杨酸与醋酸酐反应，合成了乙酰水与醋酸酐反应，合成了乙酰水杨酸杨酸。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin 发现发现 解热镇痛药解热镇痛药 OOHOCH3O 阿司匹林阿司匹林 Aspirin 有酯键，在干燥空气中较稳定，若遇潮湿空气则缓缓水有酯键，在干燥空气中较稳定，若遇潮湿空气则缓缓水解生成水杨酸和醋酸。遇热、遇碱则水解加快。解生成水杨酸和醋酸。遇热、遇碱则水解加快。分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应
6、应 ，但水解生成水杨酸后即可显色。，但水解生成水杨酸后即可显色。解热镇痛药解热镇痛药 OOHOOCH3解热镇痛药解热镇痛药 阿司匹林的合成阿司匹林的合成 本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。行乙酰化反应即得本品。COOHOHCOOHOCOCH3(CH3CO)2O，H2SO45060 解热镇痛药解热镇痛药 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。大增加
7、的作用称为邻助作用。拓展链接拓展链接 阿司匹林结构中的酯键，非常容易水解成水杨酸阿司匹林结构中的酯键，非常容易水解成水杨酸和醋酸。水解生成的水杨酸具有软化角质的作用，故和醋酸。水解生成的水杨酸具有软化角质的作用，故对胃黏膜构成了强烈的刺激，所以阿司匹林一定要饭对胃黏膜构成了强烈的刺激，所以阿司匹林一定要饭后服用，且具有胃溃疡的病人一定要慎用阿司匹林。后服用，且具有胃溃疡的病人一定要慎用阿司匹林。贝诺酯贝诺酯 Benorilate 本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键
8、可水解，而结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。作用。该药物最大的优点是对胃粘膜的刺激性得以大大减轻，安全范围大该药物最大的优点是对胃粘膜的刺激性得以大大减轻，安全范围大，适用于儿童和老年患者使用，主要用于风湿性关节炎及其他发热所引，适用于儿童和老年患者使用，主要用于风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。起的疼痛。解热镇痛药解热镇痛药 OOH3COOHNCH3O 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol 解热镇痛药解热镇痛药 分子中具有酰
9、胺键，易水解。酸、碱性条件下水解更快分子中具有酰胺键，易水解。酸、碱性条件下水解更快。水解产物对氨基酚可发生重氮化偶合反应。水解产物对氨基酚可发生重氮化偶合反应。含有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色。含有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色。本品用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛等病症的治本品用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛等病症的治疗，常作复方感冒药物的成分之一，尤其适用于儿童和疗，常作复方感冒药物的成分之一，尤其适用于儿童和老年患者使用。严重肝肾功能不全者禁用。老年患者使用。严重肝肾功能不全者禁用。HONHCH3O 对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合
10、反应 红色红色 N H C O C H 3 H O H O N H 2 H O N H 2 H+,O H-H 2 O +C H 3 C O O H N a N O 2 ,H C l H O N+N.C l-O H N a O H H O N N H O 解热镇痛药解热镇痛药 对乙酰氨基酚的制备对乙酰氨基酚的制备 以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。NO2ONaNH2OHNHCOCH3OHFe，HClH2OCH3COOH1
11、30135解热镇痛药解热镇痛药 案例案例:维维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？用药会导致肝功能异常？解热镇痛药解热镇痛药 分析分析 维维C银翘片是由维生素银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生体外，一小部分被氧化产生N N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚
12、胺醌，再与性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。异常。解热镇痛药解热镇痛药 安乃近安乃近 Metamizole Sodium 本品于稀盐酸中，加次本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产
13、生瞬间消失氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变的蓝色，加热煮沸后变为黄色。为黄色。本品分子中本品分子中4 4位上的位上的N N-亚甲基磺酸钠具还原性亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。，并有甲醛的特嗅。本品与稀盐酸共热后，本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的产生二氧化硫和甲醛的特臭。特臭。NNCH3ONCH3CH3SONaOO，H2O解热镇痛药解热镇痛药 本品用于高热症状，亦用于急性关本品用于高热症状，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。和偏头痛等。1.1.阿司匹林的基本结构和性质阿司匹林的基本结
14、构和性质 解热镇痛药解热镇痛药 学习小结学习小结 OOHOOCH3羧基显酸性羧基显酸性 酚酯结构不稳定易水解酚酯结构不稳定易水解 2.2.阿司匹林的合成过程中通常是在阿司匹林的合成过程中通常是在50506060的水浴上加热进行酰化反的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。应，注意控制好温度。3.3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。偶合反应。4.4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚
15、羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。学结构上的羧基形成酯键。5.5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能）能够抑制前列腺素（够抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏作用作用，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。非甾体抗
16、炎药非甾体抗炎药 1 1，2 2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 1 4 2 3 化学结构分类化学结构分类 3 3，5 5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 非甾体抗炎药物作用的靶点为环氧合酶（非甾体抗炎药物作用的靶点为环氧合酶（COX）。这种酶分为）。这种酶分为COX-1和和COX-2，这两种酶的生理性质有很大区别。，这两种酶的生理性质有很大区别。COX-1是一种结是一种结构酶存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，保护胃肠道黏膜，非甾体构酶存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，保护胃肠道黏膜，非甾体抗炎药在抑制抗炎药在抑制COX-1时会导致对胃肠道的副作用。而时会导致对胃肠道的副作用。而COX-2是诱导酶是诱导酶，在正常组织细胞内的活性极低，只有受到诱导才能大量产生，它通，在正常组织细胞内的活性极低，只有受到诱导才能大量产生，它通过对过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。因此，研合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。因此，研究选择性究选择性COX-2抑制剂可避免产生对胃肠道的副作用。比如塞利西布抑制剂可避免产生对胃肠道的副作用。比如塞利西
