1、NSAIDNSAID相关性胃肠病相关性胃肠病 再认识再认识 NSAID-Related Gastrointestinal Complications 非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDs）全球应用最广泛的药物之一全球应用最广泛的药物之一 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚 治疗风湿性疾病治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病预防心脑血管疾病 预防结直肠息肉预防结直肠息肉 大多数大多数NSAIDs为非处方药物为非处方药物 布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林 2 USA 长期服用长期服用NSAID的风湿性关节炎患者的风湿性关
2、节炎患者 胃粘膜的病变发生率胃粘膜的病变发生率5070%消化性溃疡的患病率在消化性溃疡的患病率在1020%20000人人/年住院治疗年住院治疗 严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的14 诱发胃肠损伤而死亡人数诱发胃肠损伤而死亡人数2600人人/年年 Champion G D,et al.Drugs,1997,53(1);6-19.Laine L.Gastroenterology,2001;120:594606.NSAIDs相关性胃病相关性胃病发生率发生率 3 Non-NSAIDsNon-NSAIDsAspiringAspiringNSAIDNSAID77%9
3、%14%235 235 例活动期例活动期 PUPU Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%心血管疾病心血管疾病52.4%52.4%脑血管疾病脑血管疾病42.6%42.6%Japan Mizogami.H 2004 4 NSAIDs-Induce GI injuries NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries 临床疾病谱临床疾病谱 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 肠粘膜损伤肠粘膜损伤 小肠小肠 大肠大肠 胃肠道安全性是胃肠道安全
4、性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 5 NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 潜在的潜在的 对对H+的粘膜通透性增加的粘膜通透性增加 急性胃粘膜糜烂急性胃粘膜糜烂 消化性溃疡消化性溃疡 NSAIDs公认是导致公认是导致PU独立危险因素独立危险因素 6 慢性胃炎慢性胃炎(活动期活动期)伴糜烂伴糜烂 胃镜检查胃镜检查 7 胃镜检查胃镜检查 十二指肠溃疡十二指肠溃疡(活动期活动期)8 NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤 损伤机制损伤机制 局部局部 次要次要 系统系统 主要主要 9 非离子化非离子化NSAID 离子化离子化NSAID 弥散胃粘膜细胞（中性环境）弥散胃粘膜细胞（
5、中性环境）细胞膜通透性细胞膜通透性 细胞内高浓度聚集细胞内高浓度聚集 （不易跨膜转运）（不易跨膜转运）含羧基的酸性衍生物含羧基的酸性衍生物 NSAIDs对胃粘膜细胞直接毒性作用对胃粘膜细胞直接毒性作用 胃腔（酸性环境）胃腔（酸性环境）NSAID 细胞毒作用细胞毒作用 损伤胃黏膜屏障损伤胃黏膜屏障 弥散胃粘膜细胞（中性环境）弥散胃粘膜细胞（中性环境）细胞膜通透性细胞膜通透性 细胞内高浓度聚集细胞内高浓度聚集 （不易跨膜转运）（不易跨膜转运）10 图 NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制损伤胃粘膜的主要机制 11 NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤 临床特点临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性
6、差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛无症状或无痛 1536%以并发症起病以并发症起病 58%一项低剂量一项低剂量Aspirin无消化道症状无消化道症状志愿者内镜结果志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡 严重并发症可致死严重并发症可致死 12 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素导致胃粘膜损伤高危因素 高危因素高危因素 危险增加危险增加(倍数倍数)年龄年龄65岁岁 2.53.5 高剂量高剂量/多种多种NSAID（NSAID+Aspirin）24 同用抗凝药（同用抗凝药（warfari
7、n）3 同用激素同用激素 2 溃疡病史溃疡病史/近期出现溃疡并发症近期出现溃疡并发症 10 服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤的风险倍胃肠道损伤的风险 Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39 13 Risk factors for NSAID-associated ulcer complications Factor RR History of complicated ulcer Use of multiple NSAID(including ASA)Use of high-dose NSAID Use of anticoag
8、ulant Age 70 Years Use of steroids 13.5 9.0 7.0 6.4 5.6 2.2 An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143 14 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 1.用药时间用药时间 好发阶段：治疗最初的好发阶段：治疗最初的3个月个月 1月内危险指数月内危险指数9.8，且剂量依赖性，且剂量依赖性 1月危险指数月危险指数2.8 长期使用长期
9、使用 发生率增加发生率增加 健康人健康人7天之内，发生率低天之内，发生率低 15 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 2.剂量剂量 剂量与危险指数正相关剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量低剂量Aspirin也可发生也可发生 16 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 3.剂型剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂）胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶肠溶AspirinAspirin片剂片剂 改变剂型无助于改变剂型无助于GIGI粘膜的保护粘膜的保护 17 低剂量低剂量Aspirin的安全性的安全性？观察观察903903例心血管疾病例心血管疾病 长期服用
10、长期服用Aspirin患者患者 低剂量低剂量 7575225mg/d225mg/d 平均随访平均随访4545月月 上消化道出血住院上消化道出血住院41例例(4.5%)危险因素危险因素 有有PU或或UGI出血史出血史 (RR 3.1)Aspirin剂量剂量100mg/d (RR 1.8)安全因素安全因素 同时服用抑酸药同时服用抑酸药 (RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物同时服用硝酸盐类药物 (RR 0.73)Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 18 Upper GI Bleeding Risk related to As
11、pirin Prophylaxis 0 01 12 23 34 475mg(n=27)75mg(n=27)150mg(n=22)150mg(n=22)300mg(n=62)300mg(n=62)Aspirin(日剂量）Aspirin(日剂量）OR(95%CI)OR(95%CI)2.3(1.2-4.4)3.2(1.7-6.8)3.9(2.5-6.3)Weil J,et al.BMJ.1995;310:827-830.19 低剂量阿司匹林与消化道出血低剂量阿司匹林与消化道出血 0 05 510101515溃疡出血溃疡出血任何出血 任何出血 所有GI症状所有GI症状安慰剂安慰剂阿司匹林 300mg
12、qd,n=806阿司匹林 300mg qd,n=806阿司匹林600mg bid,n=815阿司匹林600mg bid,n=815*P0.01*%20 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 4.4.NSAIDNSAID药物种类药物种类 非选择性非选择性 吲哚美辛吲哚美辛、布洛芬布洛芬、Aspirin 有选择性有选择性 昔康类（美洛西康、尼美舒利）昔康类（美洛西康、尼美舒利）高选择性高选择性 COX-2抑制剂抑制剂 昔布类昔布类 （罗非昔布，塞莱西布）罗非昔布，塞莱西布）21 图 NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制损伤胃粘膜的主要机制 22 非选择性非选择性NSAIDs发生发生GI损伤风险损伤
13、风险 药物药物 RRRR 吲哚美辛吲哚美辛 2.25 萘普生萘普生 1.83 双氯芬酸双氯芬酸 1.73 吡罗西康吡罗西康 1.66 布洛芬布洛芬 1.43 美洛西康美洛西康 1.24 Ann Rheum Dis 2004；637：59 23 COX-2抑制剂抑制剂 随机对照临床试验荟萃分析随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少并发症危险性明显减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展潜在预防结肠腺
14、瘤发展 24 COX-2抑制剂抑制剂 2006年年9月月FDA公告指出公告指出 综合现有的研究数据，综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有基本上都有 潜在的心血管潜在的心血管 消化道出血风险消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险心血管风险 FDA要求药物说明书注明要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框黑框 是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告加上同样的黑框警告 25 NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜
15、损伤风险 5.Hp与与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）倍）根除根除Hp期望预防消化性溃疡复发期望预防消化性溃疡复发 根除根除Hp对长期服用对长期服用NSAID者有益处，但不足者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发以预防其相关溃疡病复发 Maastricht Maastricht-2005共识共识 26 HPHP+者暴露于者暴露于NSAIDs/Aspirin处理处理 Maastricht Maastricht-2005共识共识 感染感染HpHp者使用者使用NSAIDNSAID患者前
16、应根除患者前应根除HpHp治疗治疗 初次使用初次使用NSAIDNSAID者者 HpHp根治可部分预防根治可部分预防DUDU和和/出血出血 长期前瞻性研究表明长期前瞻性研究表明,患者在成功根除患者在成功根除HpHp后服用小剂量后服用小剂量Aspirin,Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低其诱发上消化道出血的发生率显著降低 长期服用长期服用NSAIDNSAID和和PU/PU/溃疡出血溃疡出血 预防预防PUPU复发和复发和/出血出血PPIPPI维持优于维持优于HpHp根治根治 长期服用长期服用AspirinAspirin并有显著的临床出血并有显著的临床出血 应检测应检测HpHp，如阳性应接受，如阳性应接受HpHp根治根治 27 NSAIDs相关性肠病相关性肠病 NSAIDs 诱发的小肠及大肠损伤诱发的小肠及大肠损伤 炎症，溃疡、狭窄炎症，溃疡、狭窄 肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症 累及部位累及部位 任何一段肠管均可受累任何一段肠管均可受累 小肠、结肠、直肠小肠、结肠、直肠 常见累及部位常见累及部位 升结肠、回肠末端升结肠、回肠末端 28
