1、急性髓系白血病急性髓系白血病(复发难治部分复发难治部分)诊疗指南诊疗指南 AMLAML复发的诊断标准复发的诊断标准 NCCN 2011AML复发定义为：复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞完全缓解后外周血重新出现白血病细胞 或或 骨髓原始细胞骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）重建等）或或 髓外出现白血病细胞浸润髓外出现白血病细胞浸润 难治性难治性AMLAML诊断标准诊断标准 难治性难治性AML诊断标准：诊断标准：1.标准方案诱导化疗标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解个疗程未获完全缓解 2.第第1次完全缓解后次完全缓解后6个月内复发者
2、个月内复发者 3.第第1次完全缓解后次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者失败者 4.2次或次或2次以上复发者次以上复发者 5.髓外白血病持续存在髓外白血病持续存在 难治性白血病的主要原因难治性白血病的主要原因 白血病细胞耐药白血病细胞耐药 化疗前即存在的耐药化疗前即存在的耐药 反复化疗诱导白血病细反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药胞对化疗药物产生耐药 原发耐药原发耐药 继发耐药继发耐药 难治性白血病的治疗原则包括：难治性白血病的治疗原则包括：1.使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 2.中、大剂量的阿糖胞苷组
3、成的联合方案中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案 3.造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)4.使用耐药逆转剂使用耐药逆转剂*5.新的靶向治疗药物或生物治疗等新的靶向治疗药物或生物治疗等*由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法临床研究方法 复发、难治复发、难治AMLAML的治疗原则的治疗原则 复发、难治复发、难治AMLAML的治疗方案的治疗方案 1.使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量 如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌
4、(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。2.中、大剂量阿糖胞苷中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药联合一线药物或联合新药 3.预激方案预激方案 改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。4.选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（6个月）复发个月）复发*等因素等因素。*早期复发以早期复发以6个月为标准，个月为标准，NCCN2011指南早期
5、复发定义为指南早期复发定义为12个月内。个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因后应尽早进行异基因HSCT。年龄年龄 60岁岁 复发、难治复发、难治AMLAML治疗标准流程图治疗标准流程图 确诊为复发、确诊为复发、难治性难治性AML 中、大剂量中、大剂量Ara-C联合联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等等 FLAG方案方案 HHTAra-C蒽环类药物蒽环类药物 预激方案预激方案,新药研究新药研究 可再次使用原先有效的方案，如可再次使用原先有效的方案，如IDA+Ara-C等等 临床研究临床研究 积极的支持治疗积极的支持治疗 预激方案
6、预激方案 可再次使用原先有效的方案可再次使用原先有效的方案 早期复发早期复发 晚期复发晚期复发 早期复发早期复发 晚期复发晚期复发 复发、难治复发、难治AMLAML治疗方案举例治疗方案举例 1.含中、大剂量阿糖胞苷含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：的方案：Ara-C 1-3g/m2 q12h d1,3,5,7联合联合IDA10 mg/m2d2,4,6 或或DNR 45mg/m2或或Mitox或或VP-16 或或Ara-C 2-3g/m2 q12h，d1-6 2.FLAG方案方案 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)+氟达拉滨氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)Flu 30mg/m2
7、,第第15天；天；Ara-C 1-2g/m2，Flu用后用后4小时使用，第小时使用，第15天，静脉滴注天，静脉滴注3小时。小时。G-CSF（GM-CSF）200g/m2/d，第，第05天；天；3.CAG方案方案 阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)+阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)+G-CSF(GM-CSF)阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)20 mg/d，第，第1 4天天#；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)20mg/m2,分两次皮下注射，第分两次皮下注射，第1-14天。天。G-CSF（GM-CSF）150g，q12h，第第1 14天；天；4.HAA方案方案 高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷
8、阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第，第17天（或天（或HHT 2mg/m2/d，bid，第第1 3天）天）；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第，第17天天；阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第，第17天。天。可以延长到78天 可以延长到可以延长到7 8天天 复发、难治复发、难治AMLAML治疗方案举例治疗方案举例 5.HAD方案方案 高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素柔红霉素(DNR)高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第
9、，第17天；天；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第，第17天；天；柔红霉素柔红霉素(DNR)40mg/m2/d，第，第13天。天。6.ME方案方案 米托蒽醌米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙足叶乙甙(VP-16)米托蒽醌（米托蒽醌（Mitox）10mg/m2 d1-5；足叶乙甙足叶乙甙(VP-16)100mg/m2 d1-5 重组化疗方案治疗疗效重组化疗方案治疗疗效 IDA-FLAG：de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.M.Montillo et al./Leukemia Research 33(2009)1
10、0721078 CAG方案：日本及中国临床应用经验 FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):1072-1078.复发/难治AML患者(N=52)中位年龄：46.5岁(16-60岁)疗程2：善唯达10mg/m2 D1、3+氟达拉滨 15mg/m2/12h5d+Ara-C 1g/m2/12h+ATRA 45mg/m2 D1-10+G-CSF 5g/kg 患者特征(N)N=52 男性/女性 23/29 疾病状态 早期复发 13 晚期复发 8 难治性 31 细胞遗传学风险 预后良好 8 预后中等 1
11、3 预后不良 11 患者特征 N=52 FLT3状态 突变 10 未突变 31 未检测 11 患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层 研究目的：研究目的：评估含评估含IDA,G-CSF,ATRA 及氟达拉滨及氟达拉滨 15mg/m2 bid,联合联合ARA-C 1g/m2 (FLAIRG 方案方案)，是否可提高预后较差的复发难治是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率患者的完全缓解率 FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：CRCR率率 总CR率：69.2%66.770020
12、406080复发(n=21)难治(n=31)CR率(%)Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):1072-1078.FLAIRGFLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的方案：不同细胞遗传学风险患者的CRCR率率 Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):1072-1078.87.572.745.5020406080100预后良好(n=8)预后中等(n=33)预后不良(n=11)CR率(%)细胞遗传学 风险 FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：DFSDFS Montillo M,et al.Le
13、uk Res 2009;33(8):1072-1078.中位DFS：33.8个月 60 120 108 96 84 72 48 36 24 12 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 无病生存概率 月 N=36 FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：RFSRFS Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):1072-1078.中位RFS：55.7个月 月 60 120 108 96 84 72 48 36 24 12 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 无复发生存概率 N=36 FLAIRGFLAI
14、RG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：OSOS 中位随访11个月 Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):1072-1078.中位OS：12.4个月 月 60 120 108 96 84 72 48 36 24 12 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 总生存概率 N=52 FLAIRGFLAIRG方案：毒性反应方案：毒性反应 III-IV级非血液学毒性反应(%)共计85疗程FLAIRG方案 黏膜炎 8.2 腹泻 18.8 恶心 7 肝脏毒性 4.7 Montillo M,et al.Leuk Res 2009;33(8):107
15、2-1078.感染事件(%)FLAIRG I FLAIRG II 发热 101例 36例 不明原因发热 9.9 13.8 肺炎 21.8 13.8 脓毒症 56.4 61.2 其他 11.9 11.2 FLAIRGFLAIRG方案：骨髓抑制时间方案：骨髓抑制时间 毒性反应 中位持续时间(天)第1疗程：中性粒细胞减少(0.5109/L)15 血小板减少(20109/L)15 G-CSF给药 15(范围3-36)第2疗程：中性粒细胞减少(0.5109/L)15(范围10-26)血小板减少(M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮；+V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基
16、中清洗再悬浮 Berman E,et al.Blood 1992;79:3267-3273.西班牙研究：西班牙研究：FLAGFLAG-IDAIDA方案方案 de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.髓系恶性白血病患者(N=45)复发AML：n=13 难治AML：n=6 继发AML：n=13 MDS：n=13 中位年龄：59岁(18-79岁)FLAG-IDA方案 善唯达10mg/m2/d3 氟达拉滨30mg/m2/d4 Ara-C 2g/m2/d4 G-CSF 300263g/d 善唯达10mg/m2/d3 G-CSF 263g/d 60岁患者，可于巩固治疗后行HSCT 老年患者，可行强化治疗(卡铂300mg/m2/d4)诱导治疗 巩固治疗 MDS：骨髓增生异常综合症 患者基线特征患者基线特征 de la Rubia J,et al.Leuk Res 2002;26(8):725-730.基线特征(N)N=45 男性/女性 31/14 中位年龄(范围，岁)59(18-79)复发性AML 13 首次复发/再次复发 9/4 骨髓增生异常综
