1、Company LOGO 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 2 第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 3 解热镇痛药的作用 解热解热 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛 对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛常见的牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关关节节 痛等痛等 4 解热镇痛药的作用部位 作用于作用于下丘脑下丘脑 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 对正常的体温无影响对
2、正常的体温无影响 5 解热解热镇痛镇痛药的药的作用部位作用部位 作用于作用于外周外周抑制环氧酶抑制环氧酶 对牙痛对牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关节痛等关节痛等 常见的慢性钝痛有良好的作用常见的慢性钝痛有良好的作用 6 作用靶点作用靶点 前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）抑制抑制Prostaglandine的生物合成的生物合成 在体外有抑制在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用 7 前列环素及血栓素前列环素及血栓素 的生物合成的生物合成 8 9 解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较 解热镇痛药解热镇痛药 镇痛药镇痛药 作用部
3、位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体 不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛牙痛、头痛头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关节痛关节痛 无成瘾性无成瘾性 10 分类（结构）分类（结构）水杨酸类（水杨酸类（阿司匹林阿司匹林*）苯胺类苯胺类 （对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）发现都较早发现都较早 临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 11 Aspirin Aspirin 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林 掌握掌握
4、12 阿司匹林阿司匹林 结构和化学名结构和化学名 2 2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸 （2 2-Acetoxybenzoic acidAcetoxybenzoic acid）13 发现发现-早期历史早期历史 在公元前十五世在公元前十五世纪纪Hippocrates 描述了咀嚼柳描述了咀嚼柳树树皮可以皮可以减减轻轻疼痛疼痛 14 发现发现-早期历史早期历史 在在18381838年年Salicylic AcidSalicylic Acid首次从植物提取出来首次从植物提取出来 15 发现发现-水杨酸水杨酸 18601860年年KolbeKolbe合成合成 开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的
5、道路 16 发现发现-水杨酸水杨酸 不久不久Salicylic AcidSalicylic Acid的衍生物在临床上使用的衍生物在临床上使用 18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用 18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床 18 17 阿司匹林阿司匹林 发现发现 乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531853年被年被合成合成 在在18991899 19 18 阿司匹林阿司匹林 合成合成 20 OHOHO+H3COOCH3OH2SO47075OOHOOCH319 杂质-Salicylic Acid 未反应的原料未反应的原料 产品储存水解产生产品储存水解
6、产生Salicylic Acid Salicylic Acid 检查法检查法 用铁盐产生紫堇色用铁盐产生紫堇色，检查游离检查游离Salicylic Salicylic AcidAcid的存在的存在 21 20 过敏性杂质过敏性杂质 合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐副产物生成副产物生成 可引起过敏反应可引起过敏反应 含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时）时，则无影响则无影响 22 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO21 其它杂质其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物 23 22 1,1,水解及产物的变化水解及
7、产物的变化 2,2,氧化氧化 3,3,鉴别反应鉴别反应 阿司匹林阿司匹林 理化性质理化性质 23 水解及产物的变化水解及产物的变化 水解生成水解生成Salicylic Acid，Salicylic Acid较易氧化较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。24 水杨酸的氧化水杨酸的氧化 25 阿司匹林阿司匹林 鉴别反应鉴别反应 1 Aspirin 的水溶液加热放冷后的水溶
8、液加热放冷后，与与三三氯化铁氯化铁溶液反应溶液反应，呈紫堇色呈紫堇色 26 阿司匹林阿司匹林 鉴别反应鉴别反应 2 AspirinAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出白色沉淀析出白色沉淀，并发出醋酸臭气并发出醋酸臭气 28 27 阿司匹林阿司匹林 代谢代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物 并以此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外 29 28 Aspirin的代谢途径的代谢途径 29 百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛
9、、神经现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 阿司匹林阿司匹林 作用作用 30 作用靶点作用靶点 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 32 31 老药新用途老药新用途 用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓其应用范围不断被拓展展 33 32 阿司匹林阿司匹林 不良反应不良反应 对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将
10、Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）34 33 Aspirin衍生物衍生物 贝诺酯 34 构效关系 Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构 HO O 持 炎活 基成酚羟基可以影响 疗效和毒 OO 羧基与羟基的位置必须是邻位 36 35 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol Paracetamol 扑热息痛扑热息痛 掌握掌握 36 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 结构和化学名结构和化学名 N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）37 发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺 在在18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺 具
11、很强的解热镇痛作用具很强的解热镇痛作用，称称退热冰退热冰并在临床并在临床 其毒性太大其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用在临床上已不用 38 发现发现-非那西汀非那西汀 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用药理作用 在在18871887年合成非那西汀（年合成非那西汀（PhenacetinPhenacetin 对头痛对头痛、发热发热、风湿痛风湿痛、曾广泛用于临床曾广泛用于临床 39 非那西汀被撤消非那西汀被撤消 7070年代发现年代发现PhenacetinPhenacetin对肾有持续性的毒性并对肾有持续性的毒性并
12、 可导致胃癌及对视网膜产生毒性可导致胃癌及对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用 40 发现-Paracetamol 18931893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 临床上用于发热临床上用于发热、头痛头痛、风湿痛神经痛及痛风湿痛神经痛及痛 毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetin 41 发现-Paracetamol 上市上市5050年后发现是年后发现是PhenacetinPhenacetin和和Acetanilide Acetanilide 的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消后在非那西汀被撤消后，成
13、为主要用药成为主要用药 42 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 合合 成成 43 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 主要杂质主要杂质 药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色色 44 1,1,稳定性稳定性 2,2,水解性水解性 3,3,鉴别反应鉴别反应 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 理化性质理化性质 45 本品在空气中稳 定 水溶液中的稳定 性与溶液的pH值 有关 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 稳定性稳定性 46 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 水解性水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚在酸性介质中水解生成对氨基酚 47 对乙酰氨基酚对乙酰氨基
14、酚 鉴别反应鉴别反应-1 水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应溶液反应，呈蓝紫色呈蓝紫色 48 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 鉴别反应鉴别反应-2 芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性再与碱性 b b-萘酚反应萘酚反应，呈红色呈红色 49 苯胺类药物的代谢苯胺类药物的代谢 u u u 50 代谢与不良反应代谢与不良反应 51 与与Aspirin比较比较 解热镇痛作用与解热镇痛作用与AspirinAspirin相当相当 无抗炎作用无抗炎作用 对对AspirinAspirin有过敏的患者有过敏的患者，对对 ParacetamolParacetamol Company LOGO
