1、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗现况）的诊疗现况 上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市脂肪性肝病诊治研究中心上海市脂肪性肝病诊治研究中心 曾民德曾民德 定义和类型定义和类型 定义定义 NAFLD是一种肝组织病理学改变与是一种肝组织病理学改变与ALD相类似相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征但无过量饮酒史的临床病理综合征 肝内肝内TG储积储积肝湿重的肝湿重的5%,30%的肝实质细胞的肝实质细胞出现脂变出现脂变 遗传遗传-环境环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现的肝脏表现 临床及病理诊断分型临床及病
2、理诊断分型 单纯性单纯性FL、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关相关性肝硬化性肝硬化 NAFLD的原发和继发性相关因素的原发和继发性相关因素 原发性原发性 向心性肥胖（向心性肥胖（5590）2型糖尿病（型糖尿病（3050）/胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（5070）继发性继发性 中毒性中毒性 酒精酒精,工业和自然界毒物工业和自然界毒物,可卡因可卡因,药物药物 营养性营养性 TPN,饥饿饥饿,恶病质恶病质,快速减重快速减重,神经性厌食神经性厌食,消瘦消瘦.恶性营养不良恶性营养不良 手术手术 旁路术旁路术,盲襻盲襻(细菌过度繁殖细菌过度繁殖)其他其他
3、 伴伴IR 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷 不伴不伴IR HBV,HCV,HDV,甲状腺病甲状腺病,下丘脑下丘脑-垂体病垂体病,celiac病病,IBD 先天性代谢性疾病（先天性代谢性疾病（wilson病，病，1AT缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）脂肪性肝炎的病因分类脂肪性肝炎的病因分类 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎:NASH 酒精相关性脂肪性肝炎酒精相关性脂肪性肝炎:AASH 病毒相关性脂肪性肝炎病毒相关性脂肪性肝炎:VASH 药物相关性脂肪性肝炎药物相关性脂肪性肝炎:DASH 代谢相关性脂肪性肝炎代谢相关
4、性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008 代谢综合征诊断标准代谢综合征诊断标准 1999WHO 2005IDF 2006亚太亚太ATP-胰岛素、空腹餐后血糖胰岛素、空腹餐后血糖 腰围腰围:男男94cm,94cm,女女80cm80cm 下列下列5 5项中符合项中符合3 3项标准项标准 加下列加下列2 2项标准项标准 加下列加下列2 2项标准项标准 1.1.腰围腰围:男男90cm,90cm,女女80cm80cm (或或)BMI25kg/)BMI25kg/1.BMI 1.BMI 30kg/30kg/，腰，腰/臀臀 男男 0.9 0.9 女女 0.85 0.85 1.TG1.TG150mg/d
5、l(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)或或治疗中治疗中 2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)或或治疗中治疗中 2.TG 150mg/dl HDL2.TG 150mg/dl HDL-C C男男35mg/d 35mg/d 女女39 mg/d39 mg/d 2.HDL2.HDL-C C男男 40mg/dl(0.9mmol/L)40mg/dl(0.9mmol/L)女女50mg/dl(1.1mmol/L)50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL3.HDL-C C男男 1.03mmol/L,1.03mmol/L,女女1.
6、29mmol/L1.29mmol/L 3.3.血压血压 140/90mmHg140/90mmHg 3.3.血压血压 130/85mmHg 130/85mmHg 或治疗中或治疗中/此前已诊断高血压此前已诊断高血压 4.4.血压血压 130/85mmHg 130/85mmHg 或治疗中或治疗中/此前已诊断高血压此前已诊断高血压 4.4.微量白蛋白尿微量白蛋白尿 2020g/ming/min或白蛋白或白蛋白/肌酐肌酐 20 20 mg/g mg/g 4.4.空腹血糖空腹血糖100 mg/dl100 mg/dl (5.6mmol/L)(5.6mmol/L)或治疗中或治疗中/此前此前已诊断已诊断DMDM
7、 5.5.空腹血糖空腹血糖100 mg/dl 100 mg/dl(5.6mmol/L)(5.6mmol/L)或治疗中或治疗中/此前此前已诊断已诊断DMDM NAFLD的自然史及转归的自然史及转归 5-10y 10-15y 10y 单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化肝硬化 肝病相关死亡肝病相关死亡 17%15-25%亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发肝移植后复发 McCullough 2005 Shneider 2006 连续肝活检研究评估连续肝活检研究评估NAFLDNAFLD患者患者 肝纤维化分期变化肝纤维化分期变化 作者（年）作者（年）病例数病例数 两次肝活检平均两次肝活
8、检平均时间时间(y)（范围）（范围）进展进展n（）（）稳定稳定n（）（）改善改善n（）（）Harrison,03 22 5.7(1.415.7)7(32)11(50)4(18)Fassio,04 22 4.3(314.3)7(32)11(50)4(18)Adams,05 103 3.2(0.721.3)38(37)35(34)30(29)Ekstedt,06 70 13.8(10.316.3)29(41)30(43)11(16)NAFLD病死率的流行病学调查病死率的流行病学调查 129例例NAFLD定群研究观察定群研究观察13.7年年 NASH 71例，肝硬化例，肝硬化4例例 19人死亡：人死
9、亡：肝脏相关肝脏相关 2.8%vs 0.2%总人群总人群 心血管心血管 15.5%vs 7.5%总人群总人群 （Ekstedt 2006)脂肪肝脂肪肝:+二次打击：二次打击：TG/FA IRIR、氧应激、氧应激 线粒体功能不全线粒体功能不全 细胞因子、营养改变细胞因子、营养改变 脂肪毒：脂肪毒：NASHNASH：脂质异位脂质异位/MS/MS LCFA LCFA TG/FA 脂肪乙酰脂肪乙酰CoACoA 二酰甘油二酰甘油 神经酰胺神经酰胺 图：图：NAFLD：二次打击与脂肪毒：二次打击与脂肪毒 McClain，2007 NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源患者肝内脂肪酸蓄积的来源 60%来自脂肪组
10、织的非酯化来自脂肪组织的非酯化FA 25%来自肝内脂肪生成来自肝内脂肪生成 15%来自饮食来自饮食 Dounelly 2005 内脏肥胖作为中心作用内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝脂肪肝 2 3 4 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 内脏脂肪组织内脏脂肪组织 炎症、纤维化炎症、纤维化 1 代谢综合征代谢综合征 NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系表型的相互关系 在校正年龄在校正年龄,性别性别,BMI,IR和和MS其他成分后其他成分后 内皮功能不全指标内皮功能不全指标:血流介导血管舒张血流介导血管舒张(FMV)(villamova 2005)早期动脉硬
11、化指标早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度颈动脉内中层膜厚度(IMT)(Targher 2005)21例新诊断的非糖尿病例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁岁)VS21例健康者例健康者(35岁岁)NAFLD肝脂肪含量肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量伴心外膜脂肪含量 可在无其他心脏形态或功能改变情况下可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢早期即出现左室能量代谢异常异常(Perseghin 2008)10年随访年随访NAFLD患者患者,在校正在校正MS其他成分后其他成分后,冠心病冠心病(CHD)危险性危险性 (Schindhelm 2007)前瞻研究前瞻研究NAFLD14年年,死于死
12、于CVD者较匹配人群高者较匹配人群高2倍以倍以上上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006)NAFLD/NASH的内皮功能不全的内皮功能不全 与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性(1)NAFLD/NASH的内皮功能不全与的内皮功能不全与心血管疾病危险性心血管疾病危险性(2)NAFLD作为作为CVD/CHD的独立危险因素的独立危险因素 肝性肝性IR系统性和心脏系统性和心脏IR 脂谱及其分布异常脂谱及其分布异常 肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点肪有类似生化特点,脂解率
13、较高脂解率较高 肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机且有共同脂肪毒机制制 低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢 其他影响因素其他影响因素:餐后高脂血症餐后高脂血症,脂联素脂联素,E-选择素选择素,瘦素瘦素,ICAM-1,ox-LDL,PAI-1,YKL-40 (Bugianesi 2008)NAFLD临床诊断标准临床诊断标准 凡具备下列第凡具备下列第15项和第项和第6或第或第7项中任何一项者项中任何一项者 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周，女性每周33%时敏感
14、时敏感,1H-MRS可检测出程度可检测出程度5%的病变的病变.不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现肝影像学表现 腹型肥胖腹型肥胖 腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积100cm2 NAFLD的瞬时弹性超声（的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查对肝硬度的检查 以以KPa值为值为10作为作为F2(临床明显纤维化临床明显纤维化)的的cut off值，值，AUC为为0.86，敏感，敏感性为性为88%，特异性为，特异性为72%（Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)与与F3-4(35.4-5
15、9.1)有明显差异有明显差异 (Fukuzawa,06)颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（IMT）增厚增厚（脂肪（脂肪/纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者者为早期动脉硬化征象，为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密，且与肝纤维化程度密切相关切相关 Kleiner 的的NAFLD 评分系统评分系统 活动性评分（活动性评分（NAS，0-8)脂变脂变(0-3)一一 66%小叶炎症小叶炎症(0-3)一一0,4foci/20 x 气球样变气球样变(0-2)一一无无,少少,许多许多/显著显著 纤维化评分纤维化评分(0-4)Massons Trichrome I期期a,b
16、:Zone3，窦周窦周 c:仅汇管区仅汇管区 II期期:Zone3 +汇管区汇管区/汇管周围汇管周围 III期期:桥接桥接 IV期期:肝硬化肝硬化 Kleiner et al2005 注：注：NAS02分排除分排除NASH；34分为可疑分为可疑NASH；大于；大于5分诊断分诊断NASH NAFLD肝纤维化肝纤维化Panel markers评估系统评估系统 BAAT系统系统 2000.AUC 0.84 BMI,年龄年龄50岁岁,ALT 2ULN,TG 1.7mmol Fibro Test 2001.AUC 0.84 2M,HPT,GGT,APOA1,SB 欧洲肝纤维化组欧洲肝纤维化组(ELF)2008.AUC 0.82-0.93 HA,P NP,TIMP-1 HA评分系统评分系统(Suzuki),2005,AUC 0.87-0.92 年龄年龄,BMI,AAR,糖尿病糖尿病,HA Mayo模式模式(NAFLD Fibrosis Score)2007 AUC 0.79-0.89 年龄年龄,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖高血糖 NAFLD治疗的宗旨治疗的宗旨 防治其相关危险因素防治其相
