1、Graves 眼病眼病 2013.04 Graves眼病（Gravesophthalmopathy,GO），也称 甲状腺相关眼病（Thyroid associated ophthalmopathy,TAO）又称Graves眶病（Graves orbitopathy,GO）是与甲状腺疾病相关的突眼为重要体征的眼部病变 TSHR-促甲状腺素受体促甲状腺素受体为共同抗原 是器官特异性自身免疫性疾病 早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，氨基葡聚糖氨基葡聚糖（GAG）沉积和水肿沉积和水肿（炎症活动期）晚期为眼球后组织纤维化眼球后组织纤维化（静止期）概 述 临床表现 眼部不适 畏光 流泪 胀痛 刺痛 烧灼感
2、 异物感等 视力减退、色盲 视力正常时，色盲可以反映视神经受损 35%患者因甲状腺功能障碍引发视神经功能障碍 而影响视力 Graves眼征 Joffroy征：征：眼向上看时，前额皮肤不能皱起 Von Graefe征：征：双眼向下看时，上睑不能随眼球下落，露出白色巩膜 Mobius征：征：双眼看近物时，眼球辐辏不良 Stellwag征：征：瞬目减少，炯炯发亮 诊断方法诊断方法 查突眼度、眼底：1.双眼球或单眼球突出大于18mm或眼球突出相差 2mm为突眼（除外生理性或假性突眼）2.眼底可见：视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等 影像学指标 眼眶CT、磁
3、共振、生长抑素标记的核素扫描生长抑素标记的核素扫描（octreoscan）血清学指标 甲亢与甲亢与GO的关系的关系 43%两者同时发生 44%甲亢先于GO 5%患者有明显的突眼而无甲亢症状 TT3、TT4在正常范围，称甲状腺功能正常GO 单眼受累占10%-20%诊断应排除球后占位 病情活动约病情活动约6-12个月后炎症缓解，进入稳定期个月后炎症缓解，进入稳定期 临床活动性评价临床活动性评价 1977年美国甲状腺学会（ATA）的Graves病眼征分级标准（NOSPECS）级别 眼部表现 第一英文字母缩写 0 无眼征和症状 N（no signs or symptoms）I 仅有眼征、而无症状 O(
4、only signs)II 软组织受累的症状及眼征 S(soft-tissue involvement)III 突眼（18mm）P(proptosis)IV 眼外肌受累、眼球运动障碍、复视 E(extraocular muscle involvement)V 角膜受累 C(corneal involvement)VI 视神经受累、视力障碍 S(sigh loss)0I 级为良性突眼（非浸润性）级为良性突眼（非浸润性），IIVI级为恶性突眼（浸润性突眼）级为恶性突眼（浸润性突眼）临床活动性评价 1992年国际甲状腺学会联合提出 GO活动性的评分方法（clinical activiy score，
5、CAS）。）。1 自发性球后疼痛 2 眼球运动时疼痛 3 眼睑红斑 4 结膜水肿 5 结膜充血 6 眼阜肿胀 7 眼睑水肿 以上7项表现各为一分，CAS达到3分判断为疾病活动。得分越高，炎症的活动度越高。活动性评估活动性评估 CT GO的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，眼部眼部CT冠状面冠状面直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。MRI 信号强度与含水量含水量相关，可评估球后组织症活动程度 SICAM-1（可溶性细胞间粘附因子可溶性细胞间粘附因子）SIL-1受体拮抗因子受体拮抗因子 GAG IL-6 TSAB（甲状腺刺激抗
6、体甲状腺刺激抗体）临床严重度评估 2006年 GO欧州研究组（EUGOGO）级别 突眼度 复视 视神经受累 轻度 19-20 间歇性发生 VEP或其他检测异常，视力9/10 中度 21-23 非持续性存在 视敏度降低，视力8/105/10 重度 23 持续性存在 视敏度明显降低，视力5/10 间歇性：在劳累或行走时发生 非持续性：双眼在凝视位是发生 严重GO:至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表现 治治 疗疗 第一阶段：第一阶段：控制甲状腺疾病，因为甲状腺功能正常能够改善眼部症状 第二阶段：第二阶段：辨别活动期与静止期眼病，同时进行临床活动性评分（CAS）以方便选择治疗方案 第
7、三阶段第三阶段：针对GO 所处的不同阶段或类型采取不同的处理方式 治治 疗疗 轻度 40%中度33%重度27%轻度 自限 无需强化治疗 以局部和控制甲亢为主 1 畏光、羞明：有色眼镜 2 角膜异物感：人工泪液 3 保护角膜：夜间结膜遮盖 4 眶周水肿：高枕卧位 5 轻度复视：棱镜矫正 6 强制性戒烟强制性戒烟 7 控制甲亢（正常）是基础性治疗基础性治疗 中重度GO 治疗 糖皮质激素 眶部放疗 眶减压术 免疫抑制剂和免疫调节剂 生长抑素类似物 矫形或修复手术 强化治疗强化治疗 糖皮质激素糖皮质激素（目前公认最有效的治疗方法）干预干预T和和B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 减少嗜中性、单核和巨嗜细胞
8、的炎症浸润减少嗜中性、单核和巨嗜细胞的炎症浸润 抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放 降低眶内成纤维细胞的降低眶内成纤维细胞的GAG合成和分泌合成和分泌 尤其在活动期更为有效，对炎症性改变和视神经障碍对炎症性改变和视神经障碍作用显著，对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍也有效 静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）减药或停药，复发率高 常用方法常用方法 强的松40-80mg/天，分次口服口服，持续2-4周。后每2-4周减量5-10mg。减量后症状加重则减慢速
9、度。激素治疗需要持续3-12个月。静脉静脉 甲强龙500-1000mg/日一次连用三次，总量不超4.5-6.0g 后改强的松40mg口服一周后渐减至30mg，到10mg维持半年 治疗过程中要监测肝功能肝功能，及高血压、高血糖、电解质紊乱、胃肠道不良反应、感染等。眶部放疗：眶部放疗：用于那些对类固醇治疗无效、部分有效或 停药复发者，以及伴有进行性突眼、眼球 运动障碍及早期视神经压迫征象者 非特异性抗炎、减少淋巴细胞浸润非特异性抗炎、减少淋巴细胞浸润 有效率约60%与糖皮质激素联合应用可增加疗效 放疗的累积剂量不得超过20Gy 放放 疗疗 目前国际上多使用的放射剂量是每只眼20 Gy，分10 次照
10、射，持续两周，以减轻放疗所致白内障 也有每周1 Gy 持续20 周的方案，其效果同样可观 如果患者耐受差，可以采用累积10Gy的减半剂量 禁忌：禁忌：年龄小于35 岁（由于潜在的长期致癌影响）、伴发DR及重度高血压患者（由于眼眶放疗可能增加 对视网膜的损害）免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢霉素环孢霉素（最常用，3个月）环磷酰胺、甲氨蝶呤、FK507、霉酚酸酯等 抑制细胞毒性T细胞的激活，抑制抗原呈递 对早期、活动性TAO 使用较为有效 疗效次于糖皮质激素，不推荐单独用 副作用 感染 高血压 肝功能 其他药物治疗其他药物治疗 环氧合酶环氧合酶2 选择性抑制剂：塞来昔布选择性抑制剂：塞来昔布(celec
11、oxib)，Graves 病T淋巴细胞可以驱动眼眶成纤维细胞通过环氧合酶 2依赖性前列腺途径分化成脂肪细胞 免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗(RTX)，抗CD20 的单克隆抗体，可以导致一过性的B淋巴细胞缺失 生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽，它通过与细胞表面的受体结合抑制淋巴细胞的增殖及活化，抑制 IFN-、IL-1、TNF-等细胞因子的生成 治疗效果和副作用有待进一步研究证实 手术治疗手术治疗 眼眶减压术：眼眶减压术：用于甲状腺功能障碍的视神经病变患者在接受大剂量糖皮质激素治疗12 周后效果不佳者，可以有效改善或恢复近90%患者的双眼视力 眼
12、外肌手术：眼外肌手术：可矫正患者眼外肌功能障碍 眼睑手术：眼睑手术：可矫正患者眼睑挛缩，改善眼睑 的位置、闭合或外观 所有手术均应在眼病持续处于非活动期至非活动期至少少6个月个月以上 手术治疗顺序：减压第一 眼肌手术第二 眼睑手术第三 治疗总结治疗总结 轻度轻度TAO：局部治疗，若病情稳定并转为静止期，可观察 中重度中重度TAO：CAS 3 分者，给予免疫抑制治疗，或静脉注射皮质激素，可联合或不联合眼眶放疗；待眼病稳定并转为静止期时考虑手术治疗 甲状腺功能障碍的视神经病变患者：甲状腺功能障碍的视神经病变患者：优先考虑静脉糖皮质激素治疗，若治疗12 周后效果不佳，或患者不耐受，应尽快行眼眶减压治疗，当减压治疗后眼病仍处于活动期者，给予静脉糖皮质激素治疗，可联合或不联合眼眶放疗
