1、 第七章泌尿系统用药泌尿系统用药种类较多,本章重点介绍利尿药和脱水药、血液净化透析液与滤过置换液以及泌尿系统疾病特殊用药,如治疗良性前列腺增生、前列腺癌、勃起性功能障碍和调节膀胱舒缩功能的药物。而某些泌尿系统疾病的用药与其他系统用药雷同者,如治疗某些类型肾小球肾炎的糖皮质激素和免疫抑制剂、治疗慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进的各种活性维生素D3、治疗肾性贫血的促红细胞生成素和肾性高血压的各类降压药等,参阅其他相应系统用药章节。第一节利尿药与脱水药利尿药包括一组不同分子结构、不同作用机制,但均能抑制肾小管重吸收钠、氯和水,增加尿量,且以利尿为其主要药理作用的药物。饮水、含乙醇或咖啡因饮料以及茶
2、碱等均有轻度利尿作用,但不包括在本节中。利尿药主要应用于治疗水肿性疾病,与降压药合用治疗高血压,在某些能经肾脏排泄的药物、毒物中毒时,本类药物能促使这些物质的排泄。目前常用的利尿药有下列几类。噻嗪类利尿药:包括氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮等,主要抑制近曲和远曲小管前段钠的重吸收,有较强的利尿作用。袢利尿药:包括呋塞米(速尿)、托拉塞米、布美他尼(丁尿胺)等,主要抑制髓袢升支粗段对Na+、Cl-的重吸收,且在利尿的同时能扩张肾血管,降低肾血管阻力,增加肾血流量而不降低肾小球滤过率,是目前作用最强的利尿药。依他尼酸(利尿酸)有较强的耳源性毒性,目前已不用。潴钾利尿药:抑制末端远曲小管和集合管的Na+
3、-K+交换,故钾排泄减少。包括螺内酯(醛固酮的竞争性抑制剂)和氨苯蝶啶等。后者因能引起肾结石,目前已少用。碳酸酐酶抑制剂:如乙酰唑胺,能阻止肾小管及其他部位如眼房对碳酸氢钠的重吸收,但其对肾小管的作用主要在近曲小管,而对远曲小管无作用,故利尿作用较弱,目前主要用于治疗青光眼以降低眼内压。渗透性利尿药:能提高血浆渗透压,增加血容量和肾小球滤过率,抑制肾小管对水和钠的重吸收。由于其同时有强烈的组织脱水作用,目前主要用于组织脱水,一般称为脱水药,以甘露醇为代表。高渗葡萄糖也有组织脱水作用。而山梨醇、尿素等因不良反应较大,已不再使用。关于利尿药的选择,肾功能正常者常以噻嗪类为主,并酌情补充钾盐,必要时
4、加用潴钾利尿药。肾功能减退者适量选用袢利尿药如呋塞米(忌用依他尼酸)为宜,因为此时噻嗪类利尿效果欠佳。潴钾利尿药有引起高钾血症之虞,应慎用。对顽固性水肿者可联合使用袢利尿药、噻嗪类和潴钾利尿药,可同时阻断髓袢升支粗段和远曲小管对钠的重吸收,有时产生明显的利尿效果。但应避免过度利尿和长期用药,以防止不良反应的发生。利尿药的主要不良反应为水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。此外,利尿药可直接损害肾脏。因此,若剂量、用法不当或利尿过度,常可出现血容量不足、低钠、低钾和低氯血症及代谢性碱中毒,亦可因排泄氢离子减少导致代谢性酸中毒,甚至低钙、低磷和低镁血症等。此外,各种利尿药尚有各自不同的不良反应,如听力减退
5、、高尿酸血症、肾结石、肾功能减退和渗透性肾病等。临床医师应根据病情选择合适的利尿药和适当的剂量,避免过度利尿。大剂量利尿药可造成肾小管空泡变性以至坏死,发生肾功能损伤。用药期间,特别对老年患者,要注意观察病情变化,及时调整剂量、用法或停药,出现疗效的同时注意防止不良反应。一、利尿药(一)噻嗪类利尿药氢氯噻嗪 (双氢氯噻嗪)药典(二)Hydrochlorothiazide 【适应证】(1)水肿性疾病排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。(2) 高血压可单独
6、或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。(3) 中枢性或肾性尿崩症。(4)特发性高尿钙症。 【药理】(1)药效学本药的主要作用表现为以下几方面。利尿作用:本药为中效利尿药。用药后尿量增多;尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HC排出增多;尿Ca2+排泄减少。利尿作用于口服后2小时开始,4小时达高峰,持续612小时。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本药作用于始端远曲小管管腔膜上皮细胞Na+-Cl- 协同转运载体,抑制Na+、Cl- 的重吸收,管腔液中Na+、Cl
7、- 浓度升高,影响了肾脏的稀释功能,产生利尿作用。由于远曲小管管腔液中Na+ 增多,通过Na+-K+交换,尿中K+ 排出增加。本药在近曲小管还可抑制碳酸酐酶,故尿中HC排出量也增多。此外,本药通过抑制磷酸二酯酶活性,可减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗量,进而抑制肾小管对Na+和Cl-的主动重吸收。降压作用: 除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄参阅第四章。对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响:由于肾小管对水、Na+ 重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和Na+ 增多,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管紧张素分泌增加,引起肾血管
8、收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球滤过率亦下降。肾血流量和肾小球滤过率下降,以及髓袢升支粗段对Na+、Cl- 重吸收无影响,是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。(2)药动学口服吸收快但不完全,生物利用度为65%70%。，进食能增加吸收量,可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。本药部分与血浆蛋白结合,蛋白结合率为40%;另部分进入红细胞内。本品吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后血药浓度下降明显减慢,可能与后阶段药物进入红细胞内有关。可通过胎盘,也可从乳汁中分泌。主要以原形由尿排泄。给药量的50%70%以原形从尿排泄。t1/2为15小时,肾功能受损者延长。【不良反
9、应】大多数不良反应与剂量和疗程有关。(1)水、电解质紊乱较为常见,可表现为口干、烦渴、肌肉痉挛、恶心、呕吐和极度疲乏无力等。低钾血症:较易发生,与噻嗪类利尿药排钾作用有关,长期缺钾可损伤肾小管,严重失钾可引起肾小管上皮空泡变性,甚至引起严重快速性心律失常等异位心律。低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒:噻嗪类特别是氢氯噻嗪常明显增加氯化物的排泄。低钠血症:可导致中枢神经系统症状及加重肾损害。脱水:造成血容量和肾血流量减少亦可引起肾小球滤过率降低。升高血氨:本药有弱的抑制碳酸酐酶作用,长期应用时,H+分泌减少,尿液偏碱性。在碱性环境中,肾小管腔内的NH3不能转化为N排出体外,血氨随之升高。对于肝功能
10、严重损害者有诱发肝性脑病的风险。其他:血钙升高,血磷、镁及尿钙降低。 (2) 高糖血症噻嗪类利尿药可使糖耐量降低,血糖升高,此可能与抑制胰岛素释放有关。(3) 高尿酸血症干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛,故高尿酸血症易被忽视。(4)过敏反应如皮疹、荨麻疹等,但较为少见。(5) 血白细胞减少或缺乏症、血小板减少性紫癜等均少见。(6) 其他如低血压、便秘、腹泻、食欲不振、胆囊炎、性功能减退、光敏感、肌痉挛、头痛、头昏、感觉异常、视物模糊、色觉障碍、黄视症、静坐不能等,但较罕见。(7)严重的反应有:心律失常(罕见)、湿疹(罕见)、史-约(Stevens-Johnson)综合
11、征(罕见)、中毒性表皮坏死(罕见)、胰腺炎(罕见)、造血功能障碍(罕见)、肝毒性(罕见)、系统性红斑狼疮(罕见)、肺水肿(罕见)、闭角型青光眼等。【禁忌证】(1)对本药或磺胺类药物过敏者。(2)无尿者。【注意事项】(1)与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏。(2)可能对泌乳或乳汁有作用,有证据显示本品可改变泌乳或乳汁的组分,如不能改用其他药物,应监测乳儿的不良反应和有否足够的乳汁摄取。(3)儿童用药无特殊注意事项,但慎用于有黄疸的婴儿,因本药可使血胆红素升高。(4) 老年人应用本药较易发生低血压、电解质紊乱和肾功能损害。(5) 对诊断的干扰可干扰蛋白结合碘的测定,可致糖耐量
12、降低,血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白浓度升高,血镁、钾、钠及尿钙降低。(6) 下列情况慎用肾功能减退,对本药不敏感,大剂量使用时可致药物蓄积,毒性增加;糖尿病;高尿酸血症或有痛风病史;肝功能损害;高钙血症者;低钠血症者;系统性红斑狼疮,可加重病情或诱发狼疮活动;低血压;交感神经切除者(降压作用加强);水、电解质紊乱。(7) 随访检查血电解质(包括钙磷);血糖;血尿酸;血肌酐、尿素氮;血压。(8) 本药过量使用时,应尽早洗胃,给予支持、对症处理,并密切随访血压、电解质和肾功能。(9)美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药B、D(如用于妊娠高血压)。 【药物
13、相互作用】(1)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素以及两性霉素B(静脉用药)能降低本药的利尿作用,增加发生电解质紊乱(尤其是低钾血症)的风险。(2)非甾体类抗炎药,尤其是吲哚美辛,能降低本类药物的利尿作用,与前者抑制前列腺素合成有关。与吲哚美辛合用,可能导致急性肾功能衰竭。与阿司匹林合用,可能引起或加重痛风。(3)与可激动受体的拟肾上腺类药物合用时,利尿作用减弱。(4)考来烯胺能减少胃肠道对本类药物的吸收,故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本类药。(5)与治疗量的多巴胺合用,利尿作用加强。(6)与降压药合用时,利尿、降压作用均加强。(7)与阿替洛尔合用除有协同降压作用外,控制心率效
14、果优于单用阿替洛尔。(8)使抗凝药的抗凝作用减弱,主要是由于利尿后机体血浆容量下降,血中凝血因子水平升高,加上利尿使肝脏血液供应改善,合成凝血因子增多。(9)降低降糖药的作用,因本药可升高血糖,故合用时应注意调整降糖药的剂量。(10)与强心苷类、胺碘酮等药物合用可导致严重的低钾血症,而低血钾可增加强心苷类、胺碘酮等的毒性。(11)与锂盐合用,增加锂的肾毒性。因本类药物可减少肾脏对锂的清除。(12)乌洛托品与本类药物合用,其转化为甲醛受抑制,疗效下降。(13)本类药物可增强非去极化型肌松药的肌松作用,与本药使血钾下降有关。(14)与碳酸氢钠合用,发生低氯性碱中毒机会增加。(15)在用本药期间,给
15、予静脉麻醉药羟丁酸钠可致严重低钾血症。(16)与维生素D合用,需注意高血钙。(17)与巴比妥类药合用,可导致直立性低血压。(18)与肾上腺素受体拮抗药合用时,可使其升高血脂、血尿酸和血糖的作用增强。(19)可影响肾小管排泄尿酸,使血尿酸升高,故合用抗痛风药时需增加后者剂量。(20)与金刚烷胺合用,可产生肾毒性。(21)与三氧化二砷、氟哌利多、氟卡尼、左醋美沙多、索他洛尔、酮色林等合用,由于本品可引发低钾或低镁血症,从而可诱发室性心律失常或Q-T间期延长。(22)与酚噻嗪类药物合用,可导致严重的低血压或休克。(23)与二氮嗪合用,可使血糖升高作用增强。(24)与甲氧苄啶合用,易发生低钠血症。(25)溴丙胺太林可明显增加本药的胃肠道吸收。(26)过多输入氯化钠溶液可抵消本药的降压利尿作用。 【给药说明】(1)应从最小有效剂量开始用药,以减少不良反应的发生,减少反射性肾素和醛固酮分泌。(2) 每日用药一次时,应在早晨用药,以免夜间排尿次数增多。间歇用药 (非每日用药) 能减少电解质紊乱发生的机会。(3) 有低钾血症倾向的患者,应酌情补钾或与潴钾利尿药合用。(4)用药期间如出现口干、乏力、嗜睡、肌痛、腱反射消失等电解质紊乱的症状,应及时减量或停药。(5)高血压患者需作手术时,术前可不必停药,但麻醉医师应有所了解。【用法与用量】(1)成人口服。治疗水肿性疾病,一次25
