1、新生儿抗菌药物应用的相关问题新生儿抗菌药物应用的相关问题 重庆医科大学附属儿童医院重庆医科大学附属儿童医院 余加林余加林 抗生素与抗菌药物抗生素与抗菌药物 抗菌药物抗菌药物（antibacterials，antimicrobial drugs）：）：具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等 抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：由某些细菌、真菌或其他微生物在生活过程中产生的代由某些细菌、真菌或其他微生物在生活过程中产生的代 谢产物，包
2、括：谢产物，包括：抗细菌抗生素抗细菌抗生素 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 免疫抑制抗生素免疫抑制抗生素 新生儿抗菌药物代谢特点新生儿抗菌药物代谢特点 药物对机体的作用（或效应）依赖于：药物对机体的作用（或效应）依赖于：-药物的药物的体内浓度体内浓度 -多数用多数用血药浓度血药浓度代表代表 *取决于药物在体内的取决于药物在体内的:吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 吸收与给药途径密切相关吸收与给药途径密切相关 口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：-胃内缺乏必要的酸度：胃内缺乏必要的酸度：*早产儿出生后早产儿出生后1w1w内几乎没有胃酸
3、分泌内几乎没有胃酸分泌 *新生儿初生时胃液新生儿初生时胃液pHpH接近中性接近中性 *第第2 2天有短暂下降，以后再度回升至中性天有短暂下降，以后再度回升至中性 -胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长 -胃食道反流胃食道反流 肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积 -肌肉组织少、局部血液灌注不足肌肉组织少、局部血液灌注不足 *缺氧、低体温或休克缺氧、低体温或休克 -可能进入皮下可能进入皮下 -硬结或脓肿、储库效应硬结或脓肿、储库效应:小早产儿小早产儿 吸收与给药途径密切相关吸收与给药途径密切相关 静脉注射
4、：早产儿和新生儿最理想的给药途径静脉注射：早产儿和新生儿最理想的给药途径 应注意：应注意：-最好用微量泵。最好用微量泵。-用脐血管要小心，用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药脐静脉、脐动脉给药 有分别引起肝坏死、有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险肢体或肾坏死的危险 新生儿抗菌药物分布特点新生儿抗菌药物分布特点 新生儿体液占体重的比例高新生儿体液占体重的比例高80%80%（1 1岁岁70%70%，成人，成人60%60%）-水溶性药物在细胞外液中容易稀释水溶性药物在细胞外液中容易稀释 血浆白蛋白因素：血浆白蛋白因素：-联结力低：血浆白蛋白不足，且以胎儿白蛋白为主联结力低：血浆白蛋白不足，且以胎儿白
5、蛋白为主 -游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短 -影响联结：影响联结：*高胆红素，低血高胆红素，低血pHpH值，降低联结，易药物中毒值，降低联结，易药物中毒 *受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）:游离胆红素游离胆红素 核黄疸核黄疸 新生儿抗菌药物代谢特点新生儿抗菌药物代谢特点 肝脏肝脏 -孕孕29w29w，肝脏代谢酶的活性只有成人的，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%36%，-葡萄糖醛酸转移酶等活性低葡萄糖醛酸转移酶等活性低,约约1 1周内周内 *氯霉素的氯霉素的“灰婴综合征灰婴综合征”-出生出生1 1周后，葡萄糖醛
6、酸转移酶等活性逐渐达成人水平周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平 -酶诱导剂的应用酶诱导剂的应用 -某些药物用常见剂量，药效可能降低某些药物用常见剂量，药效可能降低 主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出 肾小球和肾小管肾小球和肾小管:-肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%40%早产儿更低早产儿更低 -1w1w后肾小球滤过率增加，但球管不平衡后肾小球滤过率增加，但球管不平衡 且持续几个月且持续几个月 抗菌药物在体内蓄积中毒抗菌药物在体内蓄积中毒 日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期
7、越长 例如：例如：新生儿抗菌药物排泄特点新生儿抗菌药物排泄特点 新生儿抗菌药物排泄特点新生儿抗菌药物排泄特点 青霉素青霉素G G半衰期在半衰期在1 1周内新生儿：长达周内新生儿：长达3.2h(14d3.2h(14d则则1.4h)1.4h)氯霉素在新生儿半衰期长达氯霉素在新生儿半衰期长达250h250h（成人仅（成人仅1.5h1.5h）1w40%40%最高的细菌清除率最高的细菌清除率 -半衰期一般半衰期一般1 12h,2h,就必须就必须q6q68h8h使用使用 -头胞曲松半衰期头胞曲松半衰期6 69h,9h,即可即可qd qd 病理情况的影响：病理情况的影响：缺氧、低血压缺氧、低血压肾血流减少肾
8、血流减少减少剂量、延长间隔时间减少剂量、延长间隔时间 时间时间 血药浓度血药浓度 MICMIC 半衰期 再次给药 血药浓度监测血药浓度监测 新生儿的药理学复杂新生儿的药理学复杂 NICUNICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类人群的常见药代动力学资料缺乏这类人群的常见药代动力学资料 新生儿的药物毒性反应高新生儿的药物毒性反应高(24%)(24%)儿童及成人为儿童及成人为 6%6%17%17%。新生儿需监测的抗菌药物：新生儿需监测的抗菌药物：-氨基糖苷类氨基糖苷类 -万古霉素万古霉素 新生儿抗菌药物预防用药与经验性用药新生儿抗菌药物预防用药与经验性
9、用药 不延误最佳的治疗时机不延误最佳的治疗时机 在孕周小于在孕周小于3333周的早产儿中有超过周的早产儿中有超过90%90%的患儿在暖的患儿在暖箱中曾接受过多种抗菌药物的治疗箱中曾接受过多种抗菌药物的治疗 Clark RH.Pediatrics 2006,117:1979Clark RH.Pediatrics 2006,117:1979-19871987 感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，BW1000gBW24h,24h,头孢噻肟头孢噻肟+丁胺卡那丁胺卡那 -疗程疗程:没有感染仅接受没有感染仅接受2 2天最大剂量的抗生素天最大剂量的抗生素 有明确早发感染，
10、临床表现明显好转及有明确早发感染，临床表现明显好转及CRPCRP恢复正常恢复正常 脓毒血症至少使用脓毒血症至少使用1 1周周 GG-杆菌脑膜炎至少使用杆菌脑膜炎至少使用3 3周周 晚期新生儿抗菌药物经验性应用晚期新生儿抗菌药物经验性应用 生后生后2 2-4 4周的新生儿周的新生儿 系统感染系统感染(如败血症如败血症)，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染 病原体常常来自外界环境，皮肤、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌病原体常常来自外界环境，皮肤、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌的侵入的侵入 VLBWVLBW晚发败血症中，晚发败血症中，G+G+菌菌70.2%,7
11、0.2%,且且CoNS 47.9%CoNS 47.9%国内新生儿败血症国内新生儿败血症G+G+占占87.8%87.8%-89.2%89.2%，其中表葡菌占，其中表葡菌占50%50%药敏：药敏：-金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率100%100%，对，对 苯唑西林及红霉素的耐药率达苯唑西林及红霉素的耐药率达60%60%以上，万古霉素敏感率以上，万古霉素敏感率100%100%-G G-菌对氨苄西林耐药率近菌对氨苄西林耐药率近100%100%，哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高达他唑巴坦敏感性高达 92.3%92.3%，对泰能，对泰能9
12、6.2%96.2%。万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素 抗菌药物的耐药问题抗菌药物的耐药问题 氨苄西林：氨苄西林：-HydeHyde等等:6:6天早产儿血或脑脊液中分离的天早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌大肠埃希菌，耐，耐药率从药率从19981998年的年的29%29%上升到上升到20002000年的年的84%84%-美国美国9696例新生儿败血症中已有例新生儿败血症中已有45%45%对氨苄西林耐药对氨苄西林耐药 -早产儿比足月儿耐药率高近早产儿比足月儿耐药率高近2 2倍（倍（50.1%50.1%比比26.11%26.11%）-故不太适合用于早产儿首
13、选抗生素故不太适合用于早产儿首选抗生素 青霉素：青霉素：-西方国家早产儿感染首选西方国家早产儿感染首选 -GBSGBS在早产儿感染相当普遍在早产儿感染相当普遍 -我国我国GBSGBS对早产儿的感染尚不普遍存在对早产儿的感染尚不普遍存在 -也不宜用作为早产儿首选抗生素也不宜用作为早产儿首选抗生素 特殊抗菌药物在新生儿中应用的争议特殊抗菌药物在新生儿中应用的争议 早产儿早产儿预防性使用预防性使用 -非常普遍，抗菌药物的高选择性压力非常普遍，抗菌药物的高选择性压力 -给当事早产儿治疗带来困难给当事早产儿治疗带来困难 -也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株 喹诺
14、酮类喹诺酮类 -环丙沙星敏感率环丙沙星敏感率95.2%95.2%，诺氟沙星，诺氟沙星78.8%78.8%-普遍担心其对软骨发育的损害普遍担心其对软骨发育的损害 -荷兰对荷兰对2828例早产或低体重儿用环丙沙星后随访例早产或低体重儿用环丙沙星后随访3 3年，抗生素耐药菌株年，抗生素耐药菌株 的感染有效且没有严重的副作用的感染有效且没有严重的副作用 -环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见 -7 7例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异 在其他抗生素治疗无效又
15、有药敏结果的细菌感染的早产儿在其他抗生素治疗无效又有药敏结果的细菌感染的早产儿 仍可选用该类药物仍可选用该类药物 新生儿败血症的抗菌药物应用新生儿败血症的抗菌药物应用 用药原则：用药原则：(1 1)临床诊断败血症临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标在使用抗生素前收集各种标 本本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素不需等细菌学结果即应及时使用抗生素 (2 2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明未明 确前可选择既针对确前可选择既针对G+G+菌又针对菌又针对G G-菌的抗生素菌的抗生素,可可 先用两种抗生素先用两种抗生素,掌握不同地区掌握不同地区、不同时期
16、有不不同时期有不 同优势致病菌及耐药谱同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素经验性地选用抗生素 (3 3)一旦出药敏结果一旦出药敏结果，应作相应调整应作相应调整，尽量选用一尽量选用一 种针对性强的抗生素；如临床疗效好种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结虽药敏结 果不敏感果不敏感，亦可暂不换药亦可暂不换药 (4 4)一般采用静脉注射一般采用静脉注射，疗程疗程1010-1414d d。GBSGBS及及G G-菌菌 所致化脓性脑膜炎所致化脓性脑膜炎(简称化脑简称化脑)疗程疗程14142121d d。新生儿败血症的抗菌药物应用新生儿败血症的抗菌药物应用 (1)(1)青霉素与青霉素类：青霉素与青霉素类：链球菌属链球菌属（包括（包括GBSGBS、肺炎链球菌、肺炎链球菌、D D组链球菌如粪链球菌等组链球菌如粪链球菌等),),首选首选青霉素青霉素G G,对对葡萄球菌属葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和包括金黄色葡萄球菌和CoNSCoNS，青霉素普遍耐药，宜用，青霉素普遍耐药，宜用耐耐酶青霉素酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林如苯唑西林、氯唑西林(邻氯青霉素邻氯青霉素)等等 (2)(2)第第1 1、2 2
