1、 新生儿新生儿 高胆红素血症高胆红素血症 NeonatalNeonatal HyperbilirubinemiaHyperbilirubinemia 丁国芳 生理性黄疸是发育过程中自限的良性经过。生理性黄疸是发育过程中自限的良性经过。正常新生儿生理性黄疸不仅无害，而且有益。正常新生儿生理性黄疸不仅无害，而且有益。重视高胆红素导致神经系统损害重视高胆红素导致神经系统损害。新生儿高胆红素血症定义 由于新生儿时期胆红素代谢特点或代谢异常引起血中胆红素水平升高而出现皮肤、巩膜及粘膜黄染的临床现象。广义上:血清总胆红素2mg/dl。传统上：血清总胆红素12.9mg/dl。(被认为病理性黄疸)生理性黄疸
2、足月儿生后足月儿生后2-3天出现，天出现，4-5天达到高峰，天达到高峰，7-10天消退。平均峰值天消退。平均峰值12.9mg/dl。早产儿消退较慢，平均峰值早产儿消退较慢，平均峰值15mg/dl。高胆红素血症：高胆红素血症：北美：北美：足月足月12.9mg/dl,早产早产15mg/dl;欧洲欧洲:足月足月14mg/dl,早产早产10mg/dl;新生儿 生理性黄疸 的范围?血清胆红素12.9mg/dl 都是病理性黄疸吗?或或 病理性黄疸都是高胆红素血症病理性黄疸都是高胆红素血症?高胆红素血症都是病理性黄疸?不全面 高危人群中高危人群中,未达到传统未达到传统 病理性黄疸的胆红素水平病理性黄疸的胆红
3、素水平 也有形成胆红素脑病也有形成胆红素脑病 的可能的可能 正常足月新生儿胆红素正常足月新生儿胆红素 12.9mg/dl12.9mg/dl 有有50%50%以上找不到病因以上找不到病因,没有任何临床症状没有任何临床症状 分娩方式分娩方式 地区地区 性别性别 胎次胎次 种族种族 喂养方式喂养方式 胎龄胎龄 遗传遗传 24hr出现出现 平均峰值平均峰值 12.9 14 15 辽源辽源 足月足月 20-28%10.5 31.3%早产早产 14.3%14.5 42.9%同济同济 足月足月 51.6%38.8%21%北京北京 足月足月 11.93 34.4%14.3%协和协和 我国新生儿黄疸流行病学调查
4、我国新生儿黄疸流行病学调查 新生儿血清胆红素百分位分布图新生儿血清胆红素百分位分布图 0 02 24 46 68 8101012121414161618181 12 23 34 45 56 67 7日龄（天）日龄（天）胆红素值（mg/dl）胆红素值（mg/dl）25255050757590909595新生儿高胆红素血症很难用一个界值来划分生新生儿高胆红素血症很难用一个界值来划分生理性黄疸和非生理性黄疸。理性黄疸和非生理性黄疸。高胆红素血症与胆红素脑病之间高胆红素血症与胆红素脑病之间,没有固定的、没有固定的、精确的界限。精确的界限。最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依最实用的生理性高胆红素血
5、症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。据胎龄、日龄、出生体重的干预值。几个基本概念 几个基本概念 胆红素脑病的高危因素：溶血、早产、窒胆红素脑病的高危因素：溶血、早产、窒息、缺氧、酸中毒、感染、高热、低体温、息、缺氧、酸中毒、感染、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖。低蛋白血症、低血糖。NICU中没有生理性黄疸中没有生理性黄疸。Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More 背景：与新生儿高胆红素水平相关的神经系统发育危险尚未完全确定。方法：140名，新生儿期B
6、il25mg/dl,(428mol/L)对照：随机419/106627 足月新生儿 转归数据：电子病历，访视、调查问卷、盲法神经发育评估。N Engl J Med 2006;354:1889-900.May 4,2006 Thomas B Newman M.D.M.P.H Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More 结果：130/140，Bil:25-29.2mg/dl;10/140,Bil:30 mg/dl;136例接受光疗，5例换血。随访：BIL:132/140
7、例（94%）2岁；对照：327/419例（89%）2岁；包括：Bil:82/140（59%）平均年龄5.1岁 对照：168/419例（40%）N Engl J Med 2006;354:1889-900.May 4,2006 Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More 结果：研究对象中无核黄疸病例。认知测试两组无差异。体检发现神经系统异常或可疑异常 两组无差异。（P=0.05)Bil:14(17%)vs 对照组48（29%）父母发现并报告行为问题两组无差异。N En
8、gl J Med 2006;354:1889-900.May 4,2006 Outcome among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25mg per Deciliter or More 结论：发生高胆红素血症的足月或接近足月儿，如果接受光疗，在本研究范围内血清胆红素水平与不良神经发育的转归无相关性。N Engl J Med 2006;354:1889-900.May 4,2006 急性胆红素脑病 生后1周内由于胆红素的毒性作用引起的临床症状。核黄疸 胆红素毒性作用引起的慢性和永久性的损害。胆红素脑病与核黄疸 新生儿胆红素脑病机制
9、游离胆红素学说游离胆红素学说 极性化合物学说极性化合物学说 血脑屏障开放学说血脑屏障开放学说 胆红素酸沉淀学说胆红素酸沉淀学说 游离胆红素学说游离胆红素学说 未结合胆红素是脂溶性分子，具有亲脂性。对富含磷脂的脑细胞有亲和力。有高危因素、竞争结合物、白蛋白降低、游离胆红素增多(0.02mol/L)，通过血脑屏障的胆红素增多。单纯高未结合胆红素对健康足月儿不会引起胆红素脑病，除非有高危因素。极性化合物学说 胆红素为有极性的化合物。与神经苷脂和神经鞘磷脂表面阳离子之间形成静电复合物。这种静电复合物随界值中H+浓度增大而增多。当细胞膜的脂质层的胆红素达到饱和时，发生膜诱导的胆红素聚集和沉积。血脑屏障开
10、放学说 当早产、缺氧、低血糖、低血容量、高热、高碳酸血症及感染时，血脑屏障受损，其通透性增强。此时，不仅游离胆红素，而且与大分子白蛋白联结的胆红素也能通过受损的血脑屏障。脑组织内胆红素迅速上升，达到饱和状态，形成胆红素脑病。胆红素酸沉淀学说 游离胆红素的浓度大于胆红素的溶解度。血清胆红素酸处于饱和状态，不易水解。有酸中毒或低蛋白血症时，胆红素几乎呈不溶解状态，易于沉积。胆红素脑病是胆红素酸沉淀在脑细胞膜的结果。胆红素在颅内沉积与脑血流量和血流速度呈正比。四种学说不能用某一种学说单一地解释全部 相互关联 不同病理状态下可能有所侧重。胆红素进入血脑屏障的危险因素 游离胆红素水平 毛细血管内皮的表面
11、积和通透性 胆红素通过毛细血管床的时间（游离）胆红素与白蛋白的分离率 脑血流量 Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458 1955-1999年英文报告核黄疸病例 的胆红素峰值 高胆红素病例 例数 胆红素mg/dl(mol/L)胆红素均值 特发性高胆红素血症 21 23.0-49.7（393-850）37.0（633）败血症/感染 13 14.5-47.8（248-818）31.8（544）新生儿血型不合溶血症 52 17.7-510（303-872）32.0（547）Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458 1991-2002年111例重新住
12、院的 核黄疸总胆红素水平 高胆红素病例 例数 胆红素mg/dl(mol/L)胆红素均值 特发性高胆红素血症 39 20.7-52.0（354-889）36.7（628）败血症/感染 5 21.5-48.0（368-821）30.1（515）G6PD 24 25.6-54.0（438-924）39.7（679）溶血 22 25.0-59.9 (428-1024)38.9 (665)产伤 18 23.8-53.9（407-922）34.5（592）其他 3 40.3-49.0（689-838）43.1（737）总共病例 111 20.7-59.5（354-1024）38.1（652）无后遗症核黄疸
13、 7 25.6-36.0（438-615）29.3（501）Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458 胆红素神经毒性作用的影响因素胆红素神经毒性作用的影响因素 胆红素的浓度 高浓度胆红素 存在的时间 胆红素与白蛋白的结合 胆红素神经毒性作用的影响因素胆红素神经毒性作用的影响因素 没有一个精确的血清胆红素界值来保证安全性或可能发生永久性损害。不能仅用血清胆红素水平来评估组织中胆红素的浓度及白蛋白与胆红素联结程度。胆红素的浓度与胆红素脑病 足月新生儿血清胆红素25-30mg/dl 发生胆红素脑病。但也有胆红素30-35mg/dl,没有神经系统后遗症。Rh溶血新生儿 胆红素
14、（mg/dl）胆红素脑病发生率 1924 8%2529 33%3040 73%胆红素的浓度与胆红素脑病 胆红素1520mg/dl，正常新生儿仅有短期的微小的行为改变，很少有长期的神经系统发育异常。胆红素2025mg/dl，足月新生儿有不确定的微小的可逆的感觉器官和行为异常的先兆表现，脑干听力诱发电位：振幅波的增加及传导时间延长，是可逆的。高浓度胆红素存在的时间 血清胆红素浓度和胆红素脑病并不完全一致。高胆红素血症时，血清胆红素是否透过血脑屏障进入中枢神经系统。胆红素的毒性作用与其在一定浓度下的时间相关 胆红素暴露于中枢神经系统持续的时间越长，损害越严重。Neonatal Hyperbiliru
15、binemia What are the risks?虽然所有被研究者的血清胆红素水平25mg/dl，但最高水平只略高于 25mg/dl（25-26.9），几乎所有光疗有效（只有5例换血）。3/4，25mg/dl持续时间 20mg/dl持续时间24hr.如果不存在高危因素，20-25mg/dl是安全。不应该将轻度认知、行为或运动障碍归于高胆红素血症。N Engl J Med 2006,354:1947-8 May 4,2006 胆红素与白蛋白的联结 脑组织中胆红素的量与游离胆红素浓度，与胆红素白蛋白解离常数有关。胆红素/白蛋白（B/A）评估胆红素脑病的危险性。胆红素与白蛋白的联结 B/A=1(
16、胆红素8.2mg/白蛋白1g)B/A1 时,胆红素与白蛋白联结疏松。B/A3 时,胆红素与白蛋白游离。体内有内源性的竞争物,B/A 1 时,游离胆红素增加。胆红素与白蛋白的联结 有人推荐B/A作为换血标准:（胆红素B：mg/dl；白蛋白A:g/dl）出生体重2500g:7.2-8.0 出生体重1250-1499g:6.0 胆红素脑病的高危因素胆红素脑病的高危因素 早产儿，出生体重 1500g 在某些病理情况下，血脑屏障受损如感染、窒息、酸中毒、低血糖、低体温、高热、高渗、低蛋白血症 生后48小时以内出院也是严重高胆红素血症的高危因素之一。尽可能减少在早产儿及高危组中低胆红素的胆红素脑病和远期发育问题。Neonatal Hyperbilirubinemia What are the risks?AAP:对高胆红素血症进行治疗，25mg/dl.高危因素在 30mg/dl,76/116例，BIL 35mg/dl。估计：1/700，25mg/dl，1/10000，30mg/dl，完全可预防的核黄疸仍在发生，必须高度警惕。N Engl J Med 2006,354:1947-8 May 4,20
