1、新药研发的药理 毒理研究操作要点 广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司 研发部研发部 概述 申报资料的基本要求（化药）一、概述一、概述 新药评价的核心新药评价的核心 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 药药 学学 （临床安全性）（临床安全性）（临床药理学）（临床药理学）安全安全 有效有效 质量可控质量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加）转化、排泄转化、排泄 其它药理作用其它药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途
2、时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性）（指导与参考）（指导与参考）药理学药理学 一般一般/安全药理学安全药理学 主要药效学主要药效学 药代动力学药代动力学 -致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、
3、预测出现的毒性反应，制订临床防护为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全 毒理学毒理学 局部用药毒性局部用药毒性 全身用药毒性全身用药毒性 急性毒性急性毒性 长期毒性长期毒性 特殊毒性特殊毒性 目目的的 药理毒理在新药研究中的地位药理毒理在新药研究中的地位 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一决定进入临床研究的重要依据之一 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础
4、上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与临床药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床 药理与毒理药理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 二、二、技
5、术要求技术要求 药理试验设计要点药理试验设计要点 毒理试验设计要点毒理试验设计要点 药理试验设计要点药理试验设计要点 非临床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容 主要药效学主要药效学（含作用机制含作用机制）一般一般（安全安全）药理学药理学 药代动力学药代动力学 来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件实验环境：饲养和居住条
6、件、温度温度、光线光线 基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号 药理药理-主要药效主要药效 受试药物受试药物 试验动物试验动物 试验仪器试验仪器 动物模型：选择依据动物模型：选择依据 给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：剂量设计：体内：体内：3 3个剂量个剂量 -量效关系（最小有效剂量量效关系（最小有效剂量或者或者ED50ED50倍数递增）倍数递增）体外：体外：5 5个剂量个剂量 -量效曲线量效曲线 药理药理-主要药效主要药效 试验方案试
7、验方案 观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白试验对照：空白、模型模型、阳性药阳性药、溶媒溶媒 试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法统计方法 试验结论：客观试验结论：客观、真实真实、专家分析专家分析 参考文献：原文参考文献：原文、译文译文 药理药理-主要药效主要药效 试验方案试验方案 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察 技术要求：基本同药效研究技术要求：基
8、本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般，一般2 2-3 3个剂量个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物 药理药理-一般药理一般药理 一般药理基本要求一般药理基本要求 可考虑免做安全性药理研究的可考虑免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药
9、理学终点往往作为毒理学或价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。受体结合的靶点应考虑做。药理药理-一般药理一般药理 ICH指南指南 了解药物在体内的代谢和转运过程了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数为临床研究设计提供参数 评价有效评价
10、有效、安全的重要组成部分之一安全的重要组成部分之一 药理药理-药代动力学药代动力学 动物药代动力学研究的目的动物药代动力学研究的目的 创新药创新药 新制剂新制剂（速速、缓缓、控释制剂控释制剂）改变途径的制剂改变途径的制剂（可能明显影可能明显影 响安全性和有效性响安全性和有效性）改酸根或碱基改酸根或碱基 药理药理-药代动力学药代动力学 药代动力学涉及的新药范围药代动力学涉及的新药范围 药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型 主要动力学参数：药主要动力学参数：药-时曲线、药时曲线、药-时曲线下面时曲线下面积（积（AUCAUC）、吸收速度（）、吸收速度（KaKa）、最高血药浓度）、最高血药浓度（C
11、maxCmax）、达峰时间（）、达峰时间（TmaxTmax）、半衰期（）、半衰期（t t1/21/2）、）、表观分布容积（表观分布容积（V V）、总清除率（）、总清除率（CLsCLs）、消除）、消除速度（速度（KeKe）等）等 药物体内吸收、分布、代谢和排泄药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)(ADME)特征特征 蛋白结合或药物的相互影响蛋白结合或药物的相互影响 口服制剂口服制剂 -生物利用度研究生物利用度研究 药理药理-药代动力学药代动力学 药代动力学研究内容药代动力学研究内容 动物：动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少至少 一种动物与药效一种动物与药效
12、、毒性试验一致毒性试验一致 尽量在清醒状态下试验尽量在清醒状态下试验 口服给药不宜用兔等食草动物口服给药不宜用兔等食草动物 有些情况可考虑使用一种动物有些情况可考虑使用一种动物 药理药理-药代动力学药代动力学 考虑要点考虑要点 结果与分析：结果与分析：详述方法学详述方法学 提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收力学试验中有关吸收,分布分布,代谢和排泄试验的代谢和排泄试验的研究结果研究结果 对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUCAUC重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较重叠；不同动物或不同给药
13、途径的参数相差较大的结果进行分析大的结果进行分析 。对临床给药剂量、给药。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。药理药理-药代动力学药代动力学 毒理试验毒理试验 毒理试验设计要点毒理试验设计要点 急性急性（单次给药单次给药）毒性毒性 长期长期（重复给药重复给药）毒性毒性 致突变致突变（遗传毒性遗传毒性）生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 其它毒性其它毒性（过敏性过敏性、溶血性溶血性、光毒性光毒性、免疫毒性免疫毒性、药物依赖性等试验药物依赖性等试验）毒理研究毒理研究 毒理研究范围毒理研究范围 化学药品：原料、制剂化学药品：原料、制剂 生物
14、制品：制剂生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏中药：原料、制剂、浸膏 动物同药效试验动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物理由充分，一种相关动物 毒理研究毒理研究-共性问题共性问题 受试药物受试药物 试验动物试验动物 急性急性（单次给药单次给药）毒性毒性 毒理研究毒理研究-急毒急毒 目的意义目的意义 了解新药急性毒性强度了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验
15、选择剂量提供依据验选择剂量提供依据 其它方面其它方面 毒理研究毒理研究-急毒急毒 动物动物 啮齿类啮齿类-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非啮齿类非啮齿类-犬或其它犬或其它 一类药至少必须用二种动物一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类啮齿类及非啮齿类各一种各一种,其中非啮齿类宜用其中非啮齿类宜用Beagle犬犬);其它类酌其它类酌情用二种动物情用二种动物 小鼠小鼠18-22g,同次体重相差不超过同次体重相差不超过4g;大鼠大鼠120-150g,同次体重不超过同次体重不超过20g;犬用成年犬犬用成年犬 各半各半 毒理研究毒理研究-急毒急毒 指动物单次给药后引起指动物单次给药后引起50动物死亡的剂量动
16、物死亡的剂量。LD50值的意义是：值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大越小表示药物的急性毒性越大。动物：小鼠动物：小鼠、大鼠等大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌雌、雄各半雄各半。试验前禁食试验前禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天天，进行大体解剖观察进行大体解剖观察，如有改变如有改变-病理检查病理检查 毒理研究毒理研究-急毒急毒 LDLD5050试验试验 指动物单次大剂量给药或在指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大小时内接受多次大剂量受试药物后剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂但是又不引起动物死亡的最大剂量量 动物：小鼠动物：小鼠、大鼠大鼠、犬等犬等 动物数：小动物动物数：小动物20只；大动物只；大动物4只只 雌雌、雄各半雄各半。试验前动物应注意禁食试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天天，进行大体解剖观察进行大体解剖观察，如有改变如有改变-病理病理检查检查 毒理研究毒理研
