1、 新药的工艺与质量研究新药的工艺与质量研究 主要内容主要内容 4.1 试验设计方法试验设计方法 4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究 4.3 新药的质量研究新药的质量研究 正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法试验的方法 正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具 4.1.2 正交设计正交设计 SNLq正交表的列数正交表的列数（最多能安排的因素个数，最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等包括交互作用、误差等）S正交表的行数正交表的行数（需要做的试验次数需要做的试验次数）N各
2、因素的水平数各因素的水平数（各因素的水平数相等各因素的水平数相等）q 正交表的代号正交表的代号 L 正交试验设计的基本步骤正交试验设计的基本步骤 确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平 选用合适的正交表选用合适的正交表 按选定的正交表制订试验方案按选定的正交表制订试验方案 进行试验并记录结果进行试验并记录结果 试验结果的计算分析试验结果的计算分析 4.1.2 正交设计正交设计 例例复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察 处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等1212味药组成
3、味药组成 因子水平表因子水平表 表表 7 7 因子水平表因子水平表 因子因子 水平水平 醇浓度醇浓度(%)A A 浸泡时间浸泡时间(h h)B B 收集渗漉液收集渗漉液(ml)(ml)C C 渗漉速度渗漉速度(ml/min)(ml/min)1 1 6060 1212 40004000 2 2 2 2 7070 2424 50005000 3 3 3 3 8080 4848 60006000 4 4 4.1.2 正交设计正交设计 影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量 浸泡时间浸泡时间2424小时与小时与4848小时没有明显区别小时没有明显区
4、别 渗漉速度对含量影响很小渗漉速度对含量影响很小 优化工艺：优化工艺：A3B2C3D3 正交试验结果正交试验结果 L9(34)表头表头 试号试号 A A B B C C D D 延胡索乙素延胡索乙素总量总量(mg)(mg)1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6.496.49 2 2 1 1 2 2 2 2 2 2 9.369.36 3 3 1 1 3 3 3 3 3 3 13.8613.86 4 4 2 2 1 1 2 2 3 3 9.689.68 5 5 2 2 2 2 3 3 1 1 13.8513.85 6 6 2 2 3 3 1 1 2 2 8.838.83 7 7 3 3 1 1
5、 3 3 2 2 15.0315.03 8 8 3 3 2 2 1 1 3 3 13.8913.89 9 9 3 3 3 3 2 2 1 1 15.2315.23 K1K1 29.7129.71 31.2031.20 29.2129.21 35.5735.57 K2K2 32.3632.36 37.1037.10 34.2734.27 33.2233.22 K3K3 44.1544.15 37.9237.92 42.7442.74 37.4237.42 R R 4.814.81 2.242.24 4.514.51 1.401.40 4.1.2 正交设计正交设计 工艺研究工艺研究对原材料或半成品
6、制备成产品的工作、方法、对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程技术等进行实验研究的过程 工艺研究的目的工艺研究的目的保证在产品的制备条件和参数的控制下，保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品得到符合质量要求的产品 制药生产工艺类型制药生产工艺类型化学合成、提取、生物工程、制剂化学合成、提取、生物工程、制剂 工艺研究的内容工艺研究的内容围绕工业化生产的关键性问题围绕工业化生产的关键性问题 比如比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个和安全生产等；一条
7、较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：方面：选择相对成熟的工艺路线；用工业级原料代替化学选择相对成熟的工艺路线；用工业级原料代替化学试剂；原料和溶剂的回收套用；安全生产和环境保护试剂；原料和溶剂的回收套用；安全生产和环境保护 4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究 工艺研究的程序与方法工艺研究的程序与方法 小量试制小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化 中试放大中试放大确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控制规
8、程，制定质量项目标准制规程，制定质量项目标准 工艺验证工艺验证至少连续生产三批，至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的体现不同批次产品质量的重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行 工艺研究的放大试验工艺研究的放大试验采用与生产基本相符的条件进行工采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程：艺放大研究的过程：逐级经验放大；逐级经验放大；相似模拟放大；相似模拟放大；数数学模拟放大学模拟放大 4.2 新药的工艺研究新药的工艺研究 新药的质量研究新药的质量研究 质量标准研究质量标准研究名称、成分或处方、制法（中药）、性状、名称、成分或处方、制法（中药
9、）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等 标准物质研究标准物质研究具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等标定测量仪器等 质量稳定性研究质量稳定性研究物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；性；研究方法研究方法包括包括影响因素试验、加速试验和长期试验影响因素试验、加速试验
10、和长期试验 4.3 新药的质量研究新药的质量研究 质量标准研究程序质量标准研究程序 查阅资料查阅资料设计方案设计方案方法研究（鉴别、检查、含量测定）方法研究（鉴别、检查、含量测定）制定草制定草案案反复试验反复试验修订草案修订草案编制起草说明编制起草说明 质量标准研究总体原则质量标准研究总体原则 “安全有效、技术先进、经济合理安全有效、技术先进、经济合理”质量标准研究注意事项质量标准研究注意事项 质量控制与工艺研究同步进行质量控制与工艺研究同步进行 正确设立对照正确设立对照 正确选择检测项目正确选择检测项目 正确选择检测方法正确选择检测方法 正确确定指标水平正确确定指标水平 4.3 新药的质量研
11、究新药的质量研究 新药研究的新药研究的 选题与信息利用选题与信息利用 5 新药研究的选题与信息利用新药研究的选题与信息利用 主要内容主要内容 新药研究的选题新药研究的选题 论证与立项论证与立项 研究方案的编制研究方案的编制 研究工作实施研究工作实施 研究项目结题研究项目结题 文献检索与信息利用文献检索与信息利用 5 新药研究的选题与信息利用新药研究的选题与信息利用 5.1 新药研究的选题新药研究的选题 新药研究的选题新药研究的选题在新药创制的范围内，寻求和确在新药创制的范围内，寻求和确立某个目标作为研究课题的创造性思维活动立某个目标作为研究课题的创造性思维活动 “提出一个问题比解决一个问题更重
12、要”“提出一个问题比解决一个问题更重要”关关系到新药研究的水平、前景与成败，以及企业的经济效系到新药研究的水平、前景与成败，以及企业的经济效益和社会效益益和社会效益 “人无我有”人无我有”唯一性唯一性 “人有我新”人有我新”新颖性新颖性 “人新我优”人新我优”优越性优越性 5.1 新药研究的选题新药研究的选题 成功的选题成功的选题取决于取决于 专业知识水平专业知识水平 创新意识和创新灵感创新意识和创新灵感 信息获取及梳理能力信息获取及梳理能力 集中智慧与科学协作等集中智慧与科学协作等 5.1 新药研究的选题新药研究的选题 明确选题大方向明确选题大方向 主动的、以明确目标及靶点为依据研发新药主动
13、的、以明确目标及靶点为依据研发新药 借鉴成功模式新药研究借鉴成功模式新药研究 最为活跃的领域最为活跃的领域 选题方法选题方法(途径途径)正确正确 查新和调研查新和调研 学科发展、实际需要和自身条件相结合学科发展、实际需要和自身条件相结合 注重集体智慧、相互配合注重集体智慧、相互配合 捕获创新灵感捕获创新灵感 随机、偶然的新药发现随机、偶然的新药发现 独特的思维方式与创新意识独特的思维方式与创新意识 天然药物天然药物 传统中药数千年的使用经验和明显疗效传统中药数千年的使用经验和明显疗效 近几十年来提取出的有效组分和单体近几十年来提取出的有效组分和单体 与现代生物技术的结合有待提高与现代生物技术的
14、结合有待提高 化学合成药物化学合成药物 手性药物手性药物 定向药物分子与计算机辅助设计定向药物分子与计算机辅助设计 现代生物技术药物现代生物技术药物 基因（遗传）工程基因（遗传）工程 细胞工程细胞工程 酶工程酶工程 转基因动物制药转基因动物制药 基因药物基因药物 研究疾病基因研究疾病基因 5.1 新药研究的选题新药研究的选题 研究方案的作用研究方案的作用：对拟定课题的构思、设想、意图和拟采用的技对拟定课题的构思、设想、意图和拟采用的技术路线、实验方法、步骤和目标的书面表达，指导研究工作顺利进行术路线、实验方法、步骤和目标的书面表达，指导研究工作顺利进行 研究方案的编制内容研究方案的编制内容 研
15、究目标研究目标、研究内容、拟解决的关键问题；、研究内容、拟解决的关键问题；拟采取的拟采取的研究方法研究方法、技术路线技术路线、实验方案实验方案及及可行性分析可行性分析；充分反应项目的充分反应项目的特色和创新点特色和创新点；年度研究计划及预期进展、预期研究成果（路线清晰、方法可行，预年度研究计划及预期进展、预期研究成果（路线清晰、方法可行，预期结果、具体明确）期结果、具体明确）研究方案的评价及论证研究方案的评价及论证 自我评价自我评价 论证立项论证立项 5.2 新药研究方案的编制新药研究方案的编制 5.3 新药研究立项新药研究立项 课题申请课题申请（申报）（申报）课题确立课题确立（立项）（立项）
16、科学基金科学基金 国家自然科学基金国家自然科学基金 国家部委科研基金国家部委科研基金 其他基金其他基金 5.3 新药研究结题新药研究结题 选题和结题选题和结题:选题前的查新和调研选题前的查新和调研 根据学科发展、实际需要和自身条件选题根据学科发展、实际需要和自身条件选题 制定研究方案制定研究方案 新药研发选题的论证与立项新药研发选题的论证与立项 填写申请书，申请科研经费填写申请书，申请科研经费 按照方案进行科学实验按照方案进行科学实验（实验动物标准化，新药试验符合要求实验动物标准化，新药试验符合要求）收集资料，运用统计方法处理实验数据，总结分析实验结果收集资料，运用统计方法处理实验数据，总结分析实验结果 撰写论文、结题报告，新药申请撰写论文、结题报告，新药申请（NDA）新的发展模式：新的发展模式：化学化学-生物学生物学-药学药学 创制新颖的分子结构类型创制新颖的分子结构类型“NCENCE”突破性新药研究开发突破性新药研究开发 创制创制“MEMETOOTOO”新药新药模仿性新药研究开发模仿性新药研究开发 延伸性新药延伸性新药已知药物的进一步研究已知药物的进一步研究 开发应用现代生物技术，
