1、中国诊疗指南（2018年版）急性早幼粒细胞白血病 1 汇报人：吴鸿飞 2018年11月21日 概述:急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RAR融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。2 概述:APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不
2、用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。3 01 02 03 04 初诊患者 入院评估 诊断和分层 治疗 疗效评价 和监测 目录 CONTENTS 4 01 初诊患者入院评估 一、病史采集及重要体征 1.年龄。2.此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。3.是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。4.有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 6 二、实验室检查 实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 实验室实验室 检查检查 骨髓骨髓细胞形态学细胞形态学 血液检
3、查血液检查 免疫分型免疫分型 细胞遗传学细胞遗传学 t(15;17)分子学分子学检测检测 7 1.血液检查 血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 8 2.骨髓检查（1）细胞形态学和组织化学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。FAB分型根据颗粒的大小将APL分为：M3a（粗颗粒型）；M3b（细颗粒型）；M3c（微颗粒型）：较少见，易与其他类型AML混淆。细胞化学：APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶
4、和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 9（2）免疫分型：免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较差。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 10（3）细胞遗传学：典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;
5、17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 11（4）分子生物学：PML-RAR融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RAR融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RAR融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分
6、析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RAR融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。初诊患者入院评估 初诊患者入院评估 12 3其他检查 心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。初诊患者入院评估 13 02 诊断和分层（一）诊断 1FAB分型为AML-M3。2WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RAR阳性。3t（15;17）AP
7、L的诊断标准：PML-RAR融合基因阳性或染色体/FISH证实t（15;17）（q22;q12）时可确诊。诊断和分层 15 4变异型APL的诊断标准：具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RAR、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RAR、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RAR、der（17）/STAT5b-RAR、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RAR、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RAR、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RAR、t（2;17
8、）（q32;q21）/OBFC2A-RAR、t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RAR、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RAR、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RAR、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RAR。诊断和分层 16 1ATRA联合化疗作为一线治联合化疗作为一线治疗模式下的预后疗模式下的预后分层：分层：（1）低危：）低危：WBC10109/L，PLT 40109/L。（2）中危：）中危：WBC10109/L，PLT40109/L。（3）高危：）高危：WBC 10109/L。诊断和分层 2ATRA联合砷剂作为一线治疗联合砷剂作
9、为一线治疗模式下的预后模式下的预后分层：分层：（1）低危：）低危：WBC10109/L。（2）高危：）高危：WBC 10109/L。（二）预后（二）预后分层分层 17 03 治疗（一）低（中）危APL患者的治疗 1ATRA+砷剂治疗方案【首选】2ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】3ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】（二）高危APL患者的治疗 1ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗 2ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗（三）首次复发APL患者的治疗（四）支持及其他治疗 治疗 19 1ATRA+砷剂治
10、疗方案【首选】（一）低（中）危APL患者的治疗 维持治疗 全反式维甲酸（ATRA）+砷剂治疗方案流程 20 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 ATRA 25 mgm-2d-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16 mgkg-1d-1或复方黄黛片60 mgkg-1d-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月治疗前WBC（410）109/L，予以羟基脲1.0 g，每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC4109/L时加羟基脲1.0 g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC10109/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）。ATRA 25 mgm-2d-12周，
11、间歇2周，为1个疗程，共 7 个 疗 程。亚 砷 酸 0.16 mgkg-1d-1或者复方黄黛片60 mgkg-1d-14周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。每3个月为1个周期。第1个月：ATRA 25 mgm-2d-12周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0.16 mgkg-1d-1或复方黄黛片60 mgkg-1d-12周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。（一）低（中）危APL患者的治疗（一）低（中）危APL患者的治疗 21 2ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】（一）低（中）危APL患者的治疗 全反式维甲酸（ATRA）+砷剂+其他化疗治疗方案流程 22
12、 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 ATRA 25 mgm-2d-1联合亚砷酸0.16 mgkg-1d-1或复方黄黛片60 mgkg-1d-1，直到CR；蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。可选方案：HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mgm-2d-1，第17天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。MA方案：米托蒽醌（MIT）68 mgm-2d-1，第13天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。DA方案：柔红霉素（DNR）40 mgm-2d-1，第13天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8 mgm-2d-1，第13天；Ara
13、-C 100 mgm-2d-1，第15天。若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mgm-2d-1 1，第13天）和Ara-C（1.0 g/m2，每12 h 1次，第13天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mgm-2d-1 14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mgm-2d-1或复方黄黛片60 mgm-2d-1 14 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。（一）低（中）危APL患者的治疗（一）低（中）危APL患者的治疗 23 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 ATRA 25 mgm-2d-1直
14、到CR，DNR 45 mgm-2d-1静脉注射或IDA 8 mgm-2d-1静脉注射，第2、4、6天 ATRA 25 mgm-2d-114 d+DNR（45 mgm-2d-1静脉注射）或IDA（8 mgm-2d-1静脉注射）3 d，间歇28 d，为1个疗程。共2个疗程。每3个月为1个周期：ATRA mgm-2d-1，第114天；6-巯基嘌呤（6-MP）5090 mgm-2d-1，第1590天；甲氨蝶呤（MTX）515 mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。（一）低（中）危APL患者的治疗（一）低（中）危APL患者的治疗 3ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无
15、砷剂药品时】24 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 ATRA 25 mgm-2d-1联合亚砷酸0.16 mgkg-1d-1或复方黄黛片60 mgkg-1d-1，直到CR；DNR 45 mgm-2d-1或IDA 8 mgm-2d-1第13天。可选用以下方案：HA方案：HHT 2 mgm-2d-1，第17天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。MA方案：MIT 68 mgm-2d-1，第13天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。DA方案：DNR 45 mgm-2d-1，第13天；Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。IA方案：IDA 8 mgm-2d-1，第13天；
16、Ara-C 100 mgm-2d-1，第15天。若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mgm-2d-1，第13天）和Ara-C（1.0 g/m2，每12 h 1次，第13天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mgm-2d-114 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mgkg-1d-1或复方黄黛片60 mgkg-1d-114 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。（一）低（中）危APL患者的治疗（二）高危APL患者的治疗 1ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗 25 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 ATRA 25 mgm-2d-1，第136天；亚砷酸0.16 mgkg-1d-1，第936天；IDA 612 mgm-2d-1，静脉注射，第2、4、6、8天。ATRA 25 mgm-2d-1，第128天+亚砷酸0.16 mgkg-1d-1，第128天；ATRA 25 mgm-2d-1，第17、1521、2935天+亚砷酸0.16 mgkg-1d-1，第15、812、15
