1、 人工肝支持系统（ALSS)Artificial liver support system 山东省千佛山医院山东省千佛山医院 杨宏丽杨宏丽 肝衰竭的定义肝衰竭的定义 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。主要表现的一种临床综合征。中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南肝
2、功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422 我国肝衰竭诊疗指南指出：我国肝衰竭诊疗指南指出：肝衰竭的分类肝衰竭的分类 急性肝衰竭急性肝衰竭 急性起病，急性起病，2 2周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 起病较急，起病较急，2周周26周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现 慢性肝衰竭慢性肝衰竭 在慢性肝病基础上在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿出现肝功能进行性减退或
3、失代偿 中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422 常常 见见 少见或罕见少见或罕见 肝炎病毒肝炎病毒 代谢异常代谢异常 -甲甲,乙乙,丙丙,丁丁,戊戊 -肝豆状核变性肝豆状核变性,-糖代谢缺陷糖代谢缺陷 非肝炎病毒非肝炎病毒 缺血缺血,缺氧缺氧 -CMV,EB,CMV,EB,肠道病毒肠道病毒 -休克休克,充血性心衰充血性心衰 药物及毒物药物及毒物 自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害 -抗痨药物、解热镇痛药等抗痨药物、解热镇
4、痛药等 -酒精，酒精，毒物及中药等毒物及中药等 肝移植肝移植,部分肝切除部分肝切除,肝脏肝脏肿瘤肿瘤 先天性胆道闭锁先天性胆道闭锁 细菌及寄生虫细菌及寄生虫 其他其他 -严重细菌感染严重细菌感染,血吸虫等血吸虫等 创伤创伤,热射病热射病,妊娠急性脂妊娠急性脂肪肝肪肝 肝衰竭的病因肝衰竭的病因 肝衰竭毒素肝衰竭毒素 肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类 致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、氨基丁酸、具有神经毒中分子等氨基丁酸、具有神经毒中分子等 引起全身
5、系统性损害的毒性物质：如内毒引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒 素、细胞因子（素、细胞因子（TNFTNF、ILIL）、自由基等）、自由基等 二次打击学说 病毒、药物、病毒、药物、酒精、免疫等酒精、免疫等 肝细胞变性、肝细胞变性、坏死坏死 肝细胞进一步肝细胞进一步坏死，并呈瀑坏死，并呈瀑布效应布效应 各种毒性物各种毒性物质聚集或进质聚集或进入肝脏入肝脏 各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；露于免疫因子；免疫反应异常：抗原抗体复合物机体超敏机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；反应，导致肝细胞大片坏死；初次损伤 肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；
6、肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；亡；二次损伤 内毒素内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应诱导的促炎介质的级联反应(Cascade)内毒素作用于巨噬细胞释放内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF 诱导巨噬细胞释放诱导巨噬细胞释放IL-1,后者又作用于巨噬后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和
7、和 IL-8,促炎介质少时只产生局部作用促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生量大时足以产生败血症休克败血症休克 内科治疗内科治疗 病因治疗：去除原因、抗病毒病因治疗：去除原因、抗病毒 控制炎症发展控制炎症发展 修复肝细胞膜修复肝细胞膜 改善肝细胞代谢改善肝细胞代谢 促进肝细胞再生促进肝细胞再生 防治并发症防治并发症 支持治疗支持治疗 见效缓慢、作用有限；见效缓慢、作用有限；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；重要脏器的替代和维持作用不足，不能在重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题；短时间内解决肝细胞功能代偿问题；因而病死率极高，其
8、救治是临床上亟待解因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。决的问题。内科治疗不足内科治疗不足 人工肝支持系统（ALSS)又又称体外肝脏支持装置，称体外肝脏支持装置，ELAD（Extracorporeal liver assist device）：借助体）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法 近代人工肝分型近代人工肝分型 分分 型型 主主 要要 技技 术术 功功 能能 I型型(非生物型非生物型)血液透析血液透析/滤过滤过 血液血液/血浆灌流血浆灌流 解
9、毒功能为主解毒功能为主 II型型(中间型中间型)血浆置换血浆置换 清除毒性物质清除毒性物质 补充生物活性物质补充生物活性物质 III型型(生物型生物型)体外生物反应装置体外生物反应装置 生物合成及转化生物合成及转化 IV型型(混合型混合型)III型与型与 I型型,II型的结合型的结合 兼有兼有I型型,III型功能型功能 1994,Uchino 非生物型人工肝非生物型人工肝 血液透析血液透析(hemodialysis)血液滤过血液滤过(hemofiltration)血液灌流血液灌流(hemoperfusion)血浆置换血浆置换(plasma exchange)102 103 104 105 10
10、6 血血 液液 滤滤 过过 血血 液液 灌灌 流流 血血 浆浆 分分 离离 血血 液液 透透 析析 清清 除除 方方 法法 血液净化清除物质分子量范围血液净化清除物质分子量范围 膜孔径膜孔径0.040.05 ,MW1 500D 膜孔径膜孔径0.10 ,MW5 000D 膜孔径膜孔径0.2006.0 ,MW3 000 000D 血液透析血液透析 hemodialysis Blood Dialysate Diffusion SMW-S MMW-S PB-S 溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散 小分子物质小分子物质 氨氨(NH3)-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)鱆
11、鱆胺胺(Octopamine)HD 的管路连接的管路连接 动脉血路动脉血路 静脉血路静脉血路 透析液透析液 超滤废液超滤废液 早期血液透析早期血液透析 50年代年代,“氨中毒”占主导地位氨中毒”占主导地位 NH3 是可透析的小分子物质是可透析的小分子物质 58 年年,Kiley HD 治疗肝昏迷治疗肝昏迷 血氨降低血氨降低,意识恢复意识恢复 最终存活率不优于传统疗法最终存活率不优于传统疗法 74 年结论年结论 HD 去除血氨并不影响肝昏迷的病程去除血氨并不影响肝昏迷的病程 HD 不能治疗肝衰竭不能治疗肝衰竭 HD 治疗的缺陷治疗的缺陷 清除毒素效力有限清除毒素效力有限 不良反应不良反应 低血压
12、低血压 消化道出血消化道出血 失衡综合征失衡综合征-渗透性脑水肿渗透性脑水肿 超滤超滤-再充盈失衡再充盈失衡 现不作为一种人工肝模式单独使用现不作为一种人工肝模式单独使用 Blood Filtrate Convection SMW-S MMW-S PB-S 血液滤过血液滤过 hemofiltration 中分子物质中分子物质 诱发肝昏迷诱发肝昏迷 MMS 芳香族氨基酸芳香族氨基酸 其他相关化合物其他相关化合物 溶质依流体静压经膜对流被清除溶质依流体静压经膜对流被清除 血液灌流血液灌流 hemoperfusion,HP 活性炭吸附活性炭吸附 中性树脂吸附中性树脂吸附 离子树脂吸附离子树脂吸附 B
13、lood or Plasma SMW-S MMW-S PB-S Sorbent 活性炭灌流活性炭灌流 活性炭无条件吸附中分子物质活性炭无条件吸附中分子物质 吸附神经毒素吸附神经毒素-肝性脑病肝性脑病 早期血液灌流早期血液灌流 早期应用早期应用 HP 治疗肝衰竭受到限制治疗肝衰竭受到限制 严重血液学反应严重血液学反应 炭粒脱落造成肺栓塞炭粒脱落造成肺栓塞 72 年年,华裔学者华裔学者 TMS Chang 包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷 去除分子量去除分子量 5 000 Dalton 物质物质 去除蛋白结合物质去除蛋白结合物质 我国血液灌流情况我国血液灌流情况 80 年代
14、初曾开展年代初曾开展 疗效不确切疗效不确切 不良反应多不良反应多 95 年年,浙医大一医院李兰娟教授浙医大一医院李兰娟教授 血液灌流血液灌流+血液透析血液透析/血液滤过血液滤过 3 例重症肝炎例重症肝炎 1 例存活例存活 活性炭血液灌流的活性炭血液灌流的缺陷缺陷 生物相容性差生物相容性差 激活胺类血管活性物质激活胺类血管活性物质 血小板吸附破坏血小板吸附破坏 白细胞计数下降白细胞计数下降 不良反应不良反应 低血压低血压 出血出血,凝血凝血,溶血溶血 发热发热,继发感染继发感染 Blood or Plasma SMW-S MMW-S PB-S Sorbent 离子树脂灌流离子树脂灌流 离子树脂具
15、有特异性吸附作用离子树脂具有特异性吸附作用 吸附胆红素吸附胆红素-高胆红素血症高胆红素血症 血液灌流的血液灌流的缺陷缺陷 吸附性能双向减弱吸附性能双向减弱 血细胞成份血细胞成份/毒素成分毒素成分 炭粒脱落造成肺栓塞炭粒脱落造成肺栓塞 生物相容性差生物相容性差,不良反应多不良反应多 血小板吸附破坏血小板吸附破坏,出血倾向出血倾向 白细胞计数下降白细胞计数下降 灌流技术的改进灌流技术的改进-血浆灌流血浆灌流 血浆分离后血浆分离后 避免血细胞成分与吸附剂接触避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭活性炭/中性树脂吸附中性树脂吸附 血浆置换后肝性脑病仍持续血浆置换后肝性脑病仍持续 药物中毒性肝炎药物中毒性肝
16、炎 祛除炎症反应病因物质祛除炎症反应病因物质 离子交换树脂吸附离子交换树脂吸附 高胆红素血症高胆红素血症 PP 的管路连接的管路连接 动脉血路动脉血路 静脉血路静脉血路 超滤分离血浆超滤分离血浆 灌流吸附后血浆灌流吸附后血浆 BS胆红素吸附器 HA300-II灌流器 MPS 07 D P M A S 治 疗 示 意 图 双重血浆分子吸附系统(DPMAS)Double plasma molecule absorb system DPMAS治疗模式 HA树脂树脂 BS树脂树脂 颗粒 大大 小小 孔径 小小 大大 图片 BS330胆红胆红素吸附器素吸附器 特异吸附胆红素、胆汁酸 静电、亲脂作用 HA330-II血血液灌流器液灌流器 相对广谱吸附 范德华力、骨架分子筛作用 DPMAS耗材 致病因素致病因素 激活机体免疫炎症反应激活机体免疫炎症反应 致炎因子致炎因子 抗炎因子抗炎因子 内皮细胞损伤内皮细胞损伤 免疫功能紊乱免疫功能紊乱 微循环衰竭微循环衰竭 免疫无反应状态免疫无反应状态 休克、休克、MODS D P M A S 清除致病介质，维持内环境稳定清除致病介质，维持内环境稳定 改善免疫状
