1、 从骨关节炎指南演变看 NSAIDs在骨关节炎治疗中的意义 骨性关节炎骨性关节炎 (osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性关节疾病，其主要病变是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。多见于中老年人，女性多于男性。好发在负重较大的膝关节、髋关节、脊柱以及手指关节等部位。在在40岁人群中的患病率为岁人群中的患病率为10%-17%60岁以上人群中的患病率为岁以上人群中的患病率为50%75岁以上人群的患病率高达岁以上人群的患病率高达80%在超过在超过50岁以上人群中，岁以上人群中，OA在导致在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第排名第2 2020年全世
2、界将有年全世界将有5.7亿人受亿人受OA的困扰的困扰 OAOA治疗的策略：治疗的策略：手术手术 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)改善病情类药物改善病情类药物(DMOADs)(DMOADs)正确锻炼、减体重、理疗等正确锻炼、减体重、理疗等 患者教育患者教育 治疗现状 骨关节炎(膝)指南在不断更新 2014 2013 2012 2010 2007 2003 OARSI NICE AAOS ACR EULAR 中华医学会风湿病学分会 中华医学会骨科学分会 EULAR：膝2003、髋2005、手2007；ACR：2012膝、手、髋；2000；OARSI：2014、2009 AA
3、OS：2013、2008 NICE ORS等 2012年以前指南推荐的OA治疗药物 1.控制症状药物 口服：1.对乙酰氨基酚：每日不超过4g 2.NSAID：镇痛抗炎 3.阿片类药物：可待因 曲马多 关节腔注射：1.糖皮质激素 2.透明质酸 外用：1.NSAID 2.辣椒碱 2.改善病情药物（骨关节炎慢作用药DMOAD）和软骨保护剂 口服 1.氨基葡萄糖 2.硫酸软骨素 3.双醋瑞因 4.其他 5 2012 ACR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐 有条件的推荐应用 对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部应用NSAIDs、曲马多、关节注射糖皮质激素 硫酸软骨素、氨基葡萄糖、局部应用辣椒素 关节腔应用
4、透明质酸、度洛西汀、阿片类镇痛药 有条件的推荐不能应用 无推荐 Hochberg MC,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2012 Apr;64(4):465-74.所有版本中均强调改变生活和锻炼方式的重要性新版中放在首要位置所有版本中均强调改变生活和锻炼方式的重要性新版中放在首要位置 2013 AAOS指南简介 8 4种推荐等级 强烈推荐强烈推荐 6条条：指支持该治疗的循证医学证据质量等级很高 中度推荐中度推荐 3条条：指该治疗带来的益处超过潜在的损害（如果潜在的损害明显超过治疗的益处则为中度不推荐），但其证据等级相对没前者那么高。专家共识专家共识 1条：条
5、：指尽管没有相关符合本指南纳入标准的研究证据，但专家们认为该项治疗有益。不确定不确定 5条条：指目前没有相关证据指出该项治疗的损益比如何。推荐内容 推荐等级 肯定治疗肯定治疗3条条 1.患者参与自我管理 强烈推荐 2.BMI25,减肥 中度推荐 7A.口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多 强烈推荐强烈推荐 否定治疗否定治疗14条条 3A.不建议使用针灸疗法 强烈推荐 3B.物理疗法 不确定 3C.按摩治疗 不确定 4.外翻应力支具 不确定 5.不使用外侧楔形鞋垫 中度推荐 6.不建议使用氨基葡萄糖和软骨素不建议使用氨基葡萄糖和软骨素 强烈推荐强烈推荐 7B.使用
6、对乙酰氨基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理使用对乙酰氨基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理 不确定不确定 8.使用关节腔注射糖皮质激素使用关节腔注射糖皮质激素 不确定不确定 9.不建议使用透明质酸钠不建议使用透明质酸钠 强烈推荐强烈推荐 10.使用关节腔内注射生长因子和/或富血小板血浆 不确定 11.不建议使用注射器灌洗治疗 中度推荐 12.不建议使用关节镜下灌洗和或清理书 强烈推荐 13.既不赞成也不反对症状性膝内侧OA性镜下半月板部分切除术 不确定 14.胫骨近段外翻截骨术 有限 15.对于症状性内侧间室OA，建议不使用自由浮动间隔装置 专家共识 指南的不完全一致 皮质类固醇膝部注射皮质类固醇膝
7、部注射 ACR条件性推荐；条件性推荐；AAOS折中；折中；OARSI无合并症时使用无合并症时使用 透明质酸的应用透明质酸的应用 ACR、OARSI不明确；不明确；AAOS反对反对 NSAIDs的应用的应用 ACR、OARSI条件性推荐；条件性推荐；AAOS强烈推荐强烈推荐 软骨素的应用软骨素的应用 ACR不推荐；不推荐；AAOS不建议使用；不建议使用；OARSI不确定不确定 指南对骨关节炎患者药物治疗推荐变迁 2003 EULAR 中国中国指南指南 2012 ACR 2013 AAOS 2014 NICE 2014 OARSI 口服或局部使用口服或局部使用NSAIDs 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚
8、 曲马多曲马多*-*阿片类药物阿片类药物 氨基葡萄糖和氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素或硫酸软骨素 关节腔内注射糖皮质激素关节腔内注射糖皮质激素 透明质酸透明质酸 *曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物：推荐；：不推荐；：不确定；-：未提及 OA指南对氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素的推荐 2014 OARSI 2014 NICE 2013 AAOS 2012 ACR 中国 指南 2003 EULAR ：推荐；：不推荐；：不确定；-：未提及？为什么在最新发表的指南中，均不推荐氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素？OA指南对NSAIDs的推荐 2014 OARSI 2014 NICE 2013 AA
9、OS 2012 ACR 中国 指南 2003 EULAR ：推荐；：不推荐；：不确定；-：未提及？为什么指南一致推荐NSAIDs？新指南制定方法更重视循证医学证据 新版指南对新版指南对制定方法更严谨 纳入研究要求至少要有30例样本，随访至少4周 （排除小样本、低效应临床研究和治疗后2周可能带来潜在临床效果的研究）以最小临床意义变化值(MCII)为标准来评估临床治疗的有效性（差异达不到MCII，不具有临床意义)应用了两项衡量治疗效应强度的工具 患者可接受症状评分；患者治疗满意百分比（IMMPACT评分）新版指南新版指南引用了更可信的数据 NSAIDs回顾了19个安慰剂对比研究，171个有利终点事
10、件 对乙酰氨基酚回顾了仅1个安慰剂最对照，结果无统计学和临床意义 无阿片类相关研究 新的骨关节炎治疗指南对临床的指导意义 15 NSAIDs 在骨关节炎治疗中的在骨关节炎治疗中的 地位明显地位明显提高提高 乙酰基酚、阿片类药物，乙酰基酚、阿片类药物，氨基葡萄糖、硫酸软骨素氨基葡萄糖、硫酸软骨素等等治疗地位明显下降治疗地位明显下降 新版指南収布背后的思考 16 如何治疗症状性膝OA？症状 关节疼痛及压痛 关节肿大 晨僵 关节摩擦音（感）关节活动受限 骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关 骨关节炎（OA）骨关节炎诊断及治疗指南.中华医
11、学会风湿病学会2010.实验室检查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高 X线：软骨下骨质硬化、软骨下 囊性变及骨赘形成 炎症 OA存在包括PGE2在内的多种炎症因子的升高 栗占国栗占国,唐福林唐福林,施桂英施桂英.凯利风湿病学凯利风湿病学.8 th 2011:1626.塞来昔布有效控制OA患者炎症反应 0 1 2 3 塞来昔布组 对乙酰氨基酚组 对照组*#0 0.5 1 2.5 塞来昔布组 对乙酰氨基酚组 对照组*#1.5 2 滑膜组织IL-1合成(AU)滑膜组织TNF-合成(AU)*P0.05 vs 对照组#P 0.05 vs 对乙酰氨基酚组*P0.05 vs 对照组#P 0.05 vs 对乙酰氨
12、基酚组 一项为期3个月随机、双盲、对照研究，纳入30例择期行全膝关节置换术的OA患者，随机分为塞来昔布组(n=10，200mg/24h)，醋氯芬酸组(n=10，100mg/12h)，对照组(n=10)。研究开始前，所有患者经历维持1周的药物洗脱期，分别在纳入研究时(T0)、药物洗脱期后(T1)、术前2/3天(T2)评估WOMAC，术前1天采集血样，术中收集滑膜液和滑膜组织。Alvarez-Soria MA,et al.Ann Rheum Dis 2006;65:9981005.滑膜中IL-1的合成 滑膜中TNF-的合成 为期为期3个月研究证实个月研究证实 塞来昔布显著减轻OA症状 塞来昔布 能
13、在给药后24-48小时内明显减轻疼痛 改善WOMAC评分 西乐葆说明书西乐葆说明书 为期为期3个月研究证实个月研究证实 每例骨关节炎患者平均每月复収次数 42%P0.0001 Strand V,et al.J Rheumatol.2011;1:1-10.持续应用塞来昔布 由于抗炎显著减少骨关节炎复収次数 研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42
14、%21 为期为期6个月研究证实个月研究证实 持续服用塞来昔布显著降低病情复収程度 优于间断服用*代表代表OA病情恶化程度，数值越大病情恶化越严重病情恶化程度，数值越大病情恶化越严重 BMI 30患者患者 WOMAC总体评分总体评分 最小二乘平均值增幅最小二乘平均值增幅 对于不同对于不同BMI，持续服用组，持续服用组WOMAC评分均显著低于间断服用组评分均显著低于间断服用组 BMI 30患者患者 p=0.019 p=0.016 n=209 n=205 n=222 n=222 为期为期6个月研究证实个月研究证实 持续服用塞来昔布显著降低病情复収次数 优于间断服用 BMI 30患者患者 每月复发次数
15、每月复发次数 对于不同对于不同BMI，持续服用组复发次数显著低于间断服用组，持续服用组复发次数显著低于间断服用组 BMI 30患者患者 p0.0001 p4倍倍 P0.0001 接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道 不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的4倍倍 Chan FK,et al.Lancet.2010 Jul 17;376(9736):173-9.ITT 人群人群 主要终点主要终点 CONDOR研究显示：塞来昔布长期应用具有优越的胃肠道安全性 剂量 塞来昔布
16、200 mg,bid 双氯芬酸 75 mg,bid 奥美拉唑 20mg,qd 2011最新収表的网式荟萃分析 塞来昔布长期应用：CV风险与N-NSAIDs相当 关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析 2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2 循证医学等级为Ia级 2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.1.Thomas Lumley.Statist.Med.2002;21:23132324.1.强烈推荐强烈推荐NSAIDs，不建议或反对对乙酰氨基酚、阿片类或镇痛贴剂用于治疗症不建议或反对对乙酰氨基酚、阿片类或镇痛贴剂用于治疗症状性膝关节骨关节炎状性膝关节骨关节炎 2.2.骨关节炎患者持续应用西乐葆骨关节炎患者持续应用西乐葆200mg/d 24200mg/d 24周周与间断使用对比与间断使用对比,减少复发次数减少复发次数 3.3.西乐葆抗炎镇痛，有效缓解常见疼痛。西乐葆抗炎镇痛，有效缓解常见疼痛。长期服用长期服用GIGI及及CVCV安全性良好安全性良好 新指南给NSAIDs,尤其是西乐葆带来的机会 小 结 谢 谢 人有了知识，就
