1、 代谢综合征高血压代谢综合征高血压 发病机制与治疗新策略发病机制与治疗新策略 郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 黄振文黄振文 代谢综合征代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因代表了一系列心血管危险因子的聚集状态子的聚集状态,包括肥胖、高血压、血糖异常、包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常 其共同的病理生理基础是其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗胰岛素抵抗 MS与动脉粥样硬化性与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和和 2型型糖尿病糖尿病(T2DM)的危险高度相关的危险高度相关 Kashyap SR,DeFronzo R
2、A.The insulin resistance syndrome:physiological considerations.Diabetes Vasc Dis Res,2007,4:13-19.代谢综合征诊断标淮代谢综合征诊断标淮 1998年年WHO标准标准 IGT/IFG或胰岛素抵抗或胰岛素抵抗,加以下加以下2 项项:BP 140/90mmHg TG 1.7mmol/L或或 HDL-C男男35mg/dL;女女 0.90,女女 0.85或或 BMI 30kg/m2 微量白蛋白尿微量白蛋白尿(20 g/min)其他其他:高尿酸血症高尿酸血症、PAI-1含量高含量高 2002年美国年美国ATPI
3、II标准标准 下列下列5项中任何项中任何3项项:空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L(包括包括T2DM)血压血压 130/85mmHg或正在治疗或正在治疗 TG 1.65mmol/L HDL-C:男男1.04mmol/L,女女1.30mmol/L 肥胖肥胖:腰围男腰围男 102cm,女女 88cm 20052005年年IDFIDF标准标准 腰围腰围:美国男美国男 102cm/女女 88cm;欧洲男欧洲男 94cm/女女 80cm;中国男中国男 90cm/女女 80cm 再加再加4项中项中2项项:TG 1.65mmol/L HDL-C:男男1.04mmol/L;女女6.1mmol/L(包括包括T2
4、DM);或或 FPG5.6mmol/L,应作应作OGTT,但不是必须但不是必须 20042004年中国标准年中国标准 肥胖肥胖:BMI 25.0kg/m2 高血压高血压:BP140/90mmHg 血脂异常血脂异常:TG 1.65mmol/L和和/或或HDL-C:男男 0.91mmol/L;女女 1.04mmol/L 血糖血糖:FPG 6.1mmol/L或负荷后或负荷后(pg2h)7.8mmol/L或已确诊或已确诊T2DM MS核心核心:中心性肥胖、胰岛素抵抗中心性肥胖、胰岛素抵抗 内内 脏脏 肥肥 胖胖 TNF 血管紧张素原血管紧张素原 NEFA 脂联素脂联素 肾上腺髓质素肾上腺髓质素 ROS
5、 高热量高热量/高脂肪高脂肪 低体力活动低体力活动 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 盐盐 钾钾 刺激刺激 抑制抑制 ROS:ROS:脂质过氧化物脂质过氧化物 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不是一种疾病胰岛素抵抗不是一种疾病,而是一种病理生理而是一种病理生理 状态状态.包括包括:空腹血糖异常空腹血糖异常、糖耐量异常糖耐量异常 脂质异常脂质异常:高甘油三酯高甘油三酯、低低HDL、小而密小而密 的的LDL/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积 内皮功能障碍内皮功能障碍:单核细胞粘附单核细胞粘附、血浆细胞粘血浆细胞粘 附分子浓度附分子浓度、内皮内皮-依赖的血管扩张依赖的血管扩张 促凝因子促
6、凝因子:PAI-1、纤维蛋白原纤维蛋白原 血动力学改变血动力学改变:交感神经活性交感神经活性,肾钠潴留肾钠潴留 炎症标志炎症标志:CRP、WBC 血尿酸浓度血尿酸浓度 睾丸分泌睾丸分泌(卵巢多囊卵巢多囊)增多增多 睡眠呼吸不正常睡眠呼吸不正常 Bakris GL.Current Perspectives on Hypertension and Metabolic Syndrome.J Manag Care Pharm.2007;13(5):S3-S5 肥胖肥胖 血脂紊乱血脂紊乱 易血栓症易血栓症 高血压高血压 糖耐量异常糖耐量异常 小而密小而密LDL TG HDL ASCVD T2DM 胰岛素
7、抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 伴随胰岛素抵抗的临床综合征伴随胰岛素抵抗的临床综合征 代谢综合征代谢综合征(MS)2 型糖尿病型糖尿病 动脉粥样硬化性动脉粥样硬化性CVD 原发性高血压原发性高血压(50%有胰岛素抵抗有胰岛素抵抗)卵巢多囊综合征卵巢多囊综合征(易患糖尿病易患糖尿病)非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(肥胖肥胖)某些类型的癌某些类型的癌(乳腺癌乳腺癌)睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停 故胰岛素抵抗涵义更广故胰岛素抵抗涵义更广,MS则只是其中一种则只是其中一种 代谢综合征高血压诊断代谢综合征高血压诊断 MSMS中高血压诊断切点中高血压诊断切点:WHO定义定义 140/90mmHg AT
8、PIII和和IDF定义定义 130/85mmHg(属属“高高血压前期血压前期”,有发展为临床高血压的高危险性有发展为临床高血压的高危险性)中国中国MS定义定义 140/90mmHg MS人群高血压患病人群高血压患病,男性男性84.2%,女性女性76.7%MS患者高血压病因患者高血压病因/发病机制发病机制 MS患者的高血压患者的高血压:除与遗传、生活方式除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外等常见因素有关外 肥胖、胰岛素抵抗肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症继发高胰岛素血症起着重要作用起着重要作用 1.胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与RAAS激
9、活激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统系统,诱发高血压与动脉硬化。诱发高血压与动脉硬化。血管紧张血管紧张素素又可能通过抑制胰岛素信号转导又可能通过抑制胰岛素信号转导,促促进胰岛素抵抗进胰岛素抵抗,引起恶性循环引起恶性循环 2.高胰岛素血症提高交感活性高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统直接刺激肾上腺和交感系统(SNS),引引起血压增高和心率加快起血压增高和心率加快;同时使同时使RAAS系系统分泌增加统分泌增加,加重高血压加重高血压 3.高胰岛素血症与体液贮留高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏高胰岛素血症增加血管壁和肾脏
10、的盐敏 感性感性,近端肾小管钠的重吸收增加近端肾小管钠的重吸收增加,导致导致 体液潴留体液潴留 4.胰岛素抵抗与内皮功能异常胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗,减弱胰岛素介导的减弱胰岛素介导的NO生生成成,损伤内皮功能损伤内皮功能,导致血管收缩导致血管收缩,血压血压升高升高,导致血管重塑导致血管重塑 1.5 脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS的激活的激活 体脂增加可促使体脂增加可促使脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS激激活活,引起引起血管活性蛋白基因特异性过度表血管活性蛋白基因特异性过度表达达,在肥胖性高血压中有重要作用在肥胖性高血压中有重要作用,且不且不依赖水、钠潴留。依赖水、钠潴留
11、。6.高瘦素血症和低脂联素血症高瘦素血症和低脂联素血症 BMI增高增高,瘦素增高瘦素增高,血压明显高血压明显高 BMI增高增高,脂联素越低脂联素越低,血压显著高血压显著高 1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留钙潴留,增强血管对缩血管物质的反应增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩和血压增高导致血管收缩和血压增高 1.8 脂代谢紊乱与脂毒性脂代谢紊乱与脂毒性 血浆血浆FFA水平增高水平增高,过多过多TG在组织细胞在组织细胞沉积沉积,引起细胞调亡和组织纤维化引起细胞调亡和组织纤维化,导致导致微血管
12、功能障碍微血管功能障碍,即所谓脂毒性。即所谓脂毒性。脂毒性脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关与血压增高和微血管功能障碍相关 MS患者高血压的治疗患者高血压的治疗 尚无尚无“MS高血压防治指南高血压防治指南”,根据根据ATP MS的血压目标值的血压目标值:130/85mmHg 有靶器官损害有靶器官损害(心肌肥厚等心肌肥厚等)/T2DM:130/80 mmHg 合并肾损害合并肾损害(白蛋白尿白蛋白尿):115/75mmHg 对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及早控制而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多并对多重危险因素进行综合防治重危险因素进
13、行综合防治 1.强调生活方式干预强调生活方式干预 1.1 减肥减肥 78%男性和男性和65%女性高血压归于超重女性高血压归于超重 标准体重标准体重(kg)=身高身高cmcm 105(110)1.2 低盐低盐 高盐降低胰岛素敏感性高盐降低胰岛素敏感性,且不能被噻唑烷且不能被噻唑烷类所改善类所改善 TZDs是通过是通过恢复受损的恢复受损的PI3激酶活性激酶活性来来改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 而高盐是而高盐是使使PI3的胰岛素信息路径受损的胰岛素信息路径受损而引起胰岛素抵抗而引起胰岛素抵抗 1.3 1.3 运动运动 有利于减肥和改善胰岛素抵抗有利于减肥和改善胰岛素抵抗 锻炼越多受益越大锻炼越多受益
14、越大,6060min/dmin/d有氧运动有氧运动 避免长期静坐看电视和玩计算机游戏避免长期静坐看电视和玩计算机游戏 2.强调改善胰岛素抵抗强调改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发患者高血压的基本发病机制病机制,MS患者降压治疗患者降压治疗,应及早改善应及早改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:双胍类与噻唑烷二酮类双胍类与噻唑烷二酮类(TZDs,PPAR 激动剂激动剂)均能改善胰岛均能改善胰岛素抵抗素抵抗.2.1 二甲双胍二甲双胍 是唯一对是唯一对MS无不利影响的药无不利影响的药:不加重心衰不加重心衰;与与磺脲类磺脲类/胰岛素相比胰岛素相比,CV事件和死
15、亡率均低事件和死亡率均低 血糖尚正常血糖尚正常,用格华止、用格华止、TZDs或联用或联用;B细胞细胞受损受损(临床高血糖临床高血糖),格华止格华止+胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗,可预防可预防T2DM和和CV事件事件;减减肥效果与减肥药相当肥效果与减肥药相当 因此因此,目前双胍类是目前双胍类是MS首选药物首选药物 2.2 TZDs类类 匹格列酮匹格列酮(瑞彤瑞彤)、罗格列酮、罗格列酮(文迪雅文迪雅):PPAR-激动剂激动剂,能改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 瑞彤瑞彤 T2DM死亡率死亡率,减少减少MI和卒中发生率和卒中发生率 晚近晚近,Nissen荟萃荟萃24项研究项研究
16、:文迪雅文迪雅CV事件事件 43%,心脏死亡心脏死亡 64%,引起争议引起争议 RECORD研究研究:20012008年年,中期分析文迪雅并中期分析文迪雅并未未 CV事件事件,但尚不是最终定论。但尚不是最终定论。FDAFDA已将文迪雅说已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分明书心肌缺血事件列入安全警告部分 此外此外,该类药引起体液潴留该类药引起体液潴留,可能恶化心功能可能恶化心功能 3.正确使用降压药物正确使用降压药物 ACEI/ARB首选首选:改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 钙拮抗剂首选钙拮抗剂首选:不影响糖代谢不影响糖代谢(施慧达施慧达、波依定等波依定等)Opie荟萃荟萃58010例高血压治疗例高血压治疗4年年:ACEI和和ARBs 新发新发DM 20%钙拮抗剂钙拮抗剂 16%阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂 新发新发DM是对照组是对照组4倍倍 受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响 赛利洛尔赛利洛尔 35%卡维地洛卡维地洛 13%地来洛尔地来洛尔 10%-17%心得静心得静 -21%美托洛尔美托洛尔 -22%阿替洛尔阿替洛尔 -33%心得安心得安 -40 -3
