1、仿制药研发流程 1、文献调研 2、前期准备工作 3、合成工艺研究 4、结构确证 5、杂质研究 6、晶型研究 7、小试三批 8、中试生产 9、商业化验证和动态核查 仿制药研发需要完成的工作：仿制药研发需要完成的工作：1、文献调研、文献调研 a、国外药品审评报告（欧盟、美国等）b、制剂进口注册标准及原料药质量标准 c、相关专利调研（化合物、工艺及晶型专利）重点关注原研厂所申请的专利，通过多个渠道进行检索，并更换多个检索关键词进行检索，以确保检索完全。d、相关文献调研 相同反应类型的文献资料、化合物中主要结构基团的文献资料。e、化合物理化性质调研 溶解度、熔点、稳定性、pKa等 2、前期准备工作、前
2、期准备工作 a、起始原料购买 b、参比制剂购买 3 3、合成工艺研究、合成工艺研究 a a、合成路线选择、合成路线选择 （1）检索已报道的合成路线，列出各条路线的优缺点、专利状态，综合考虑选出合适的一到多条路线进行实验，据结果进行调整。（2）合适的路线应具有以下特点：a、经济性；b、绿色安全；c、起始物料商业化可得、性质稳定、质量可控；d、中间体尽量稳定可控；e、产品质量可控；f、符合相关法规要求。b b、打通路线，得到目标化合物，并初步结构确证、打通路线，得到目标化合物，并初步结构确证 （1）按设计的合成路线实验，拿到产品，确定反应步骤，并对该合成路线进行评估，确定是否采用此合成路线，如不合
3、适则需重新进行合成路线选择和打通路线，如合适则进行下一步工作工艺优化。c c、工艺优化、工艺优化 （1 1）、起始原料的选择）、起始原料的选择 a a、是药物的重要结构片段、是药物的重要结构片段 b b、商业化可得，市场上至少有、商业化可得，市场上至少有2 23 3家以上的生产商供应家以上的生产商供应 c c、反应步聚，在起始物料与产品之间至少有、反应步聚，在起始物料与产品之间至少有2 23 3步，而且有相应步，而且有相应的纯化和分离的步骤的纯化和分离的步骤 d d、化合物结构的复杂性，如有一到两个以上的手性中心一般认为化合物结构的复杂性，如有一到两个以上的手性中心一般认为结构比较复杂，建议考
4、虑将手性形成前的物料作为起始物料。结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为起始物料。e e、起始物料前端的物料的特性或操作条件的更改对成品质量不会、起始物料前端的物料的特性或操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响产生显著影响 f f、由起始物料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平、由起始物料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平 （2 2）起始物料关键质量属性研究）起始物料关键质量属性研究 a a、根据起始物料的合成路线以及产品特性，确定起始物料的杂质、根据起始物料的合成路线以及产品特性，确定起始物料的杂质情况情况 b b、采用不同质量的起始物料进行平行实验，考验工艺的耐受性并、采用不同质
5、量的起始物料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始物料的杂质指标根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始物料的杂质指标 （3）溶剂、试剂等物料的确定 a、操作简单，重复性好，适合放大原则 b、提高收率，提高产品质量 c、易除去，易回收 d、绿色环保 例：替格瑞洛水解步骤，目前的工艺为：调pH至中性,析晶，过滤，干燥，EA/正庚烷结晶得粗品。也可以采用如下工艺：调pH，浓缩去掉甲醇，EA萃取，水洗，浓缩至干，EA/正庚烷结晶得粗品。两者均可以得到合格产品，但前者操作简单，重复性好，适合放大，用时少，且析晶过程中可以除去大极性的杂质，提高了产品质量。另外，EA
6、/正庚烷结晶时，用正已烷或是石油醚进行替代正庚烷也可以得到相同质量的产品，但毒性更大，也不建议使用（4）工艺参数的确定 单因素试验确认参数范围，对一些可能在放大过程中存在放大效应的参数进行耐受性试验，并在放大过程中进行不断的优化。正交试验 4、结构确证、结构确证 基本内容对应CTD资料中的3.2.S.3部分 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 物质基础的正确性 （2）理化性质 制剂的开发 3.2.S.3.2 杂质 关键质量属性 结构确证的内容：结构确证的内容：一般的研究内容一般的研究内容 元素组成元素分析、高分辩质谱 平面结构UV、IR、NMR、MS等
7、 立体结构NMR（二维谱）、单晶X-衍射、圆二色谱等 晶型粉末X-衍射、IR、熔点、热分析、TGA等 根据药物的结构特征，结合已有信息，合理根据药物的结构特征，结合已有信息，合理制定研究方案制定研究方案 例如：合成多肽药物，多组分药物需进行分子量研究 研究用样品的要求：研究用样品的要求：1、明确结构确证用样品的制备方法（精制方法）2、应具有一定的纯度 3、具有代表性 4、如用到对照品，应说明对照品的来源、纯度及 批号 如能有条件获得足够的对照品（不是自制的工作对如能有条件获得足够的对照品（不是自制的工作对照品），可将对照品和自制样品一起送检，对所照品），可将对照品和自制样品一起送检，对所得图谱
8、进行对比研究得图谱进行对比研究 如检测项目有文献值可得，也需进行对比研究。如检测项目有文献值可得，也需进行对比研究。5、杂质研究、杂质研究 杂质研究是药品研究的重要内容，它贯穿于整个药品研究的始终 任何影响药物纯度的物质统称为杂质 杂质研究的基本思路 杂质谱的分析：结构特征、生产工艺、降解途径。关注潜在杂质的研究。寻找可靠的研究方法：HPLC、GC、TLC、LC-MS、GC-MS、UPLC、ICP-OES等等 进行方法学验证：灵敏度、专属笥、准确度、精密度、线性、耐用性等 制定合理的限度：限度依据、安全性资料、批分析结果、稳定性结果等 杂质谱分析（1）查阅国外的药品审评报告、药典标准等资料，获
9、得已报道的杂质信息（2）根据国外的药品审评报告及相关文献所报道的药品稳定性情况推测潜在存在的杂质信息（3）根据强降解实验，通过LCMS等技术手段确定降解产生的杂质情况（4）根据合成工艺推测可能存在的杂质（5）分析中间体及成品中实际明显存在的杂质（6）分析中间体中实际存在的较大的杂质在下一步反应条件下是否进行反应，如反应则考虑反应后生成的新的杂质。原料药杂质限度的确定 最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度 界定限度界定限度 2g 0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.10%或1.0mg(取最小值)2g 0.03%0.05%0.05%界定限度：高于此限度的杂质需界定其
10、安全性 6、晶型研究、晶型研究 通过文献调研了解已经报道过的晶型状况及其法律状态，并尝试制备出文献报道中采用常规方法制备出的晶型。确定原研制剂中所采用的晶型：（1）文献调研，国外药品审评报告等资料（2）通过将原研制剂、空白辅料和自制各种晶型样品送检XRPD，对比研究确认晶型。晶型纯度研究通过XRPD、DSC等手段 晶型稳定性研究高温、高湿、光照等条件 7、小试三批、小试三批 工艺优化结束后，采用优化后所确定的工艺进行三批小试，初步验证工艺的可行性，并观察放大过程中一此变化，进一步优化调整工艺参数，为进一步工艺放大作准备 由于参数还没有充足的数据支持，可以根据设备状况调整，以拿到合格的产品为主要
11、目的。尽可能多的增加取样点和取样频次，积累更多的数据。8、中试生产、中试生产 1、中试立项：确认是否进行中试和中试规模 2、文件准备：药品生产工艺规程、空白的批生产记录 3、物料准备：根据规模购买起始物料及试剂，并全部进行全检，合格后进行中试放大。4、设备准备：确认所需设备，是否有特殊要求 5、中试放大方案：6、实施中试放大 7、中试放大完成：中试放大报告、批生产记录、关键工艺参数确认结果。中试放大注意事项：1、工艺逐步放大。2、放大的设备与后期验证的设备尽量保持一致。3、尽可能多的增加取样点和取样频次。4、关注放大效应相关属性的研究 a、晶型是否有转化；b、反应时间及工序操作时间长短、设备控制精度等变化对产品质量的影响；c、设备变化对产品质量的影响，如小试采用真空干燥箱，而中试放大时采用了双锥干燥器，小试采用了抽滤，放大时采用离心。5、关注安全风险。9、商业化验证和动态核查、商业化验证和动态核查 验证计划 验证文件 实施验证 是否完成 验证总结 注册 动态核查 验证方案、工艺规程、岗位操作规程、批记录；清洗方案、清洗规程、清洗记录、验证取样方案 验证报告、生产总结、稳定性方案、清洗验证报告、工艺参数确认报告
