1、1 低分子肝素结构的不同对临床的指导意义 2 低分子肝素抗凝机制 好的LMWH具备的特征 低分子肝素不同的原因 3 低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用 低分子肝素低分子肝素 低分子肝素（普通肝素）低分子肝素（普通肝素）使凝血因子使凝血因子IIaIIa失活至少需要失活至少需要1818个糖单个糖单位位,抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:1 ATIII ATIII IIa ATIII IIa 使使XaXa失活的活性更强，失活的活性更强，而且对凝血因子而且对凝血因子IIaIIa的作的作用较小用较小,依诺肝素依诺肝素抗抗Xa/Xa/抗抗IIaII
2、a比比=34:1=34:1 4 增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1 生物利用度高,半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2 可预计的药代动力学1,2 可能更少免疫原性1,2 1.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S 2.Weitz JI.N Engl J Med 1997;10:688-98 低分子肝素低分子肝素 特性特性 低分子肝素低分子肝素 优势优势 与与UFHUFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势定了它的临床和实际优势 更好的安全性及减少出血事件2 固定剂量1
3、 能够在家庭使用 节省资源及费用 可预测的抗凝效果1 无需实验室监测2 减少实验室费用 减少肝素诱导血小板减少症的发生率2 5 好的低分子肝素的特征 抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比值高比值高 药代动力学特点药代动力学特点 生物利用度高生物利用度高 血浆抗血浆抗XaXa因子活性因子活性 半衰期长半衰期长 达峰时间短达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究 在特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究 6 欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1 1.European Pharmacopei
4、a Commission(March 1994)2.Knoll Pharma 3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-Xa Anti-Iia 比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1 依诺肝素 1
5、02.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 达肝素 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 普通 肝素 193 193 1.0 7 皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa Xa 活性生物利用度最高活性生物利用度最高 及其曲线下面积 最大抗Xa活性 0 0.04 0.08 0.12
6、0.16 依诺肝素依诺肝素 克赛克赛 那屈肝素那屈肝素 达肝素达肝素 抗抗Xa IU/ml p0.001 p0.001 F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Enoxaparin Nadroparin Dalteparin h.IU/ml p0.001 p0.001 8 1.Collignon F,et al.Thromb Haemost 1995;73:2-12 2.Eriksson BI,et al.Thromb Haemost
7、1995;73:398-401 在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度 1.0 2.0 3.0 4.0 0 5.0 半衰期(h)NS2 P0.052 P0.052 AUC (1000 IU anti-Xa/ml)0 0.4 0.8 1.2 1.6 P0.0011 P0.0011 P0.0011 达肝素 5000 IU anti-Xa 依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa)那屈肝素 3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg 较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用 LMWH,low-mole
8、cular-weight heparin 9 F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640 在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗XaXa因子活性存在时间比因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长那屈肝素，达肝素更长 抗Xa活性存留时间（均值标准差）02468EnoxaparinNadroparinDalteparinHours p0.001p0.0014000 IU Anti-Xa 3075
9、 IU Anti-Xa 2500 IU Anti-Xa 10 依诺肝素 克赛 那屈肝素 达肝素 小时 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 p 0.001 p 7500 道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段 2500道尔顿 低分子肝素的分子量分布不同 依诺肝素（克赛）分子量分布集中 18 好的低分子肝素的特征 抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比值高比值高 药代动力学特点药代动力学特点 生物利用度高生物利用度高 半衰期长半衰期长 达峰时间短达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究 在
10、特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究 分子结构和药理学特性的不同，分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同因此临床疗效不同 19 从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的 LMWH 1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2.The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62 3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8 4.Antman EM,et al.Circulation
11、1999;100:1593-601 5.Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52 LMWH,low-molecular-weight heparin;UFH,unfractionated heparin FRAXIS2(nadroparin)n=3468 FRIC3(dalteparin)n=1482 TIMI 11B4(enoxaparin)n=3910 ESSENCE5(enoxaparin)n=3171 RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%-14.9%-16.2%LMWH superior UFH supe
12、rior UA/NSTEMI 14 天联合终点天联合终点 Relative Risk Ratio(RRR)Significance NS P=0.03 P=0.02 NS 克赛的循证医学研究涉及近5万例患者 在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。1997 ESSENCE 1999 TIMI11B 2003 INTERACT 2004 SYNERGY 2006 STEEPLE 2007 STEEPLE1年随访结果 21 保守治疗策略 紧急介入策略 普通肝素 IA IA 依诺肝素 IA IA 戊聚糖钠 IB IB 比伐卢定 IB 低分子肝素的推荐仅限于依
13、诺肝素（克赛）低分子肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）2007 UA/NSTEMI 指南更新 抗凝治疗 22 国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素 是不能够互换的药物是不能够互换的药物 临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝素素 各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量量 23 低分子肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性 依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果 总结：为什么总结：为什么LMWH会有不会有不同的临床结果同的临床结果 24 谢谢！
