1、本课目的本课目的 明确新药送审每项工作的目的要求 初步了解资料审评尺度 从一些典型错误案例获得借鉴 了解新药审评工作以方便理解和沟通 第一章第一章 概况概况 化药审评分类 审评原则 审评结果 申报与审评申报与审评 规章 申报材料 审评员 沟通 申报环节申报环节 研究 材料 手续 药监 药检 审评 化药分类化药分类 一类:全新 二类:新作用途径（如口服改注射）三类:国外已上市的国内新药 四类:新盐基、酸根、碱基等 五类:改变剂型但不改变用药途径的已有国家标准品种的仿制 六类:已有国家标准品种的仿制 补充申请:改变辅料、变更有效期、修订质量标准、增加规格等 审评原则审评原则 安全 有效 质量可控
2、初次审评结果初次审评结果 批准 非书面发补 书面发补 退审（不批准）退审（不批准）退审（不批准）立题被否定 规格理据不足（重新另报规格）安全性不能保证 有效性未得证实 质量不能保证 非书面发补非书面发补 申报人应该已做过的或应已备有的资料索取 无需进行附加研究和试验 短时间内就可提交的(要求20个工作日内)不需要严格按正规手续进行的（审评部签发）例如：证明性文件、原料来源资料、某项试验的图谱、需进一步说明的细节等。注：非书面发补原则上按原审评时限完成 书面发补书面发补 需补充研究和试验的 问题较为复杂的 申报人手上没有而不可能短时内提交的(要求40个工作日内)有必要严格按正规手续进行的（中心签
3、发）非书面发补未按要求时限内回应的 注：书面发补在收到资料后重新计算审评时限 对发补超时处理对发补超时处理 非书面发补超时将自动转成书面发补 书面发补超时将作退审处理 研究需时超过发补时限的(如重做稳定性):按期提交前期试验结果再发补 书面发补再审结果书面发补再审结果 批准 非书面发补 二次书面发补 退审（不批准）二次书面发补再审结果二次书面发补再审结果 批准 非书面发补 退审（不批准）国家药审中心国家药审中心 管协部 人力资源部 信息部 财务部 审评一部 审评二部 审评三部 审评四部 审评五部 审评部审评部 审评部-审评室-项目小组 项目小组：项目负责人（汇总综合审评意见）、药学专业审评员、
4、药理毒理专业审评员、临床专业审评员 审评概况：审评概况：书面发补率约书面发补率约15%仿制药（5、6类）占85%以上：参照质量标准较完善的初审通过率较高 仿中国药典2005年版初审通过率很高 仿中国药典2000年版初审通过率较高 参照质量标准水平低的初审通过率低 仿地标升国标或早期的进口注册标准初审通过率较低 第二章第二章 申报资料申报资料 药品注册申请表 申报资料 数据的相互引用与矛盾 对发补的回应 申报资料申报资料 综述资料 药学资料 药理毒理资料 临床资料 综述资料综述资料 1.药品名称 2.证明性文件 3.立题目的与依据 4.对主要研究结果的总结及评价 5.药品说明书样稿、起草说明及最
5、新参考文献 6.包装、标签设计样稿 药学资料药学资料1 7.药学研究资料综述 8.原料生产工艺的研究资料及文献资料 9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 10.质量研究工作的试验资料及文献资料 11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品 药学资料药学资料2 12.样品的检验报告 13.辅料的来源及质量标准 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 药理毒理资料药理毒理资料1 16.药理毒理研究资料综述 17.主要药效学试验资料及文献资料 18.一般药理研究的试验资料及文献资料 19.急性毒性试验资料及文献资料 20.长期毒
6、性试验资料及文献资料 21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 药理毒理资料药理毒理资料2 22.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料 23.致突变试验资料及文献资料 24.生殖毒性试验资料及文献资料 25.致癌试验资料及文献资料 26.依赖性试验资料及文献资料 27.药代动力学试验资料及文献资料 临床资料临床资料 28.国内外相关的临床研究资料综述 29.临床研究计划及研究方案 30.临床研究者手册 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件 32.临床研究报告 1
7、.药品注册申请表药品注册申请表 申报人未提出申请的项目一律不批。例：申请修订质量标准，但未钩延长有效期，只批质量标准具体内容，不批有效期；例：不钩减或者免临床研究，一律要上临床。2.立题依据立题依据 意义意义 临床意义 经济效益 符合法规：最好说明仿制对象，6类附国家标准，5类重点说明新剂型的优点。3.规格规格 新规格的依据：按使用说明书 4.处方处方 原则原则 主药:必要时注明级别(注射/口服)、晶型(如有影响）等 辅料：惰性、尽量少用为原则，不应与主药发生不良作用，必要时进行配伍研究。用量：必要时应明确用量的含义，以盐计还是以单体计，含结晶水计还是不含，必要时以分子式表示。4.制备工艺制备
8、工艺 问题根源问题根源 没有明确条文 不了解审评要求 保密考虑 不重视该项资料的编写 5.结构确证结构确证 最好用对照品（必须说明来源）多组分应进行HPLC-MS分析，至少应进行HPLC-DAD分析 作汇总分析说明 质量研究质量研究 一般要求3批中试样品 6类最好与上市品比较，原料可与制剂上市品提取物比较。对质量标准的全部项目进行研究，附加一些其他必要的项目（如有关物质）。附加研究项目最好按质量标准格式草拟好方法及自拟限度，再表述研究结果。适当对研究结果进行必要的分析说明。例：例：注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷 HPLC法法 含量测定含量测定 氨基酸（盐酸半胱氨酸、甘氨酸）氨基酸（盐酸半
9、胱氨酸、甘氨酸）用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters AccQ.tag分析柱）；流动相A：由Waters公司提供的醋酸盐缓冲液A浓液按1：10用水稀释，流动相B：乙腈，流动相C：水，检测波长254nm；梯度洗脱梯度程序如下：柱前衍生 取对照品溶液和供试溶液各10ul，加硼酸盐缓冲液（Waters公司提供)各70ul旋涡混匀，再加入氨基酸衍生剂（Waters公司提供）各20ul，旋涡混匀，盖紧瓶盖放入烘箱55C加热10分钟，分别进样10ul。审评意见审评意见 方法复杂，操作繁锁，影响因素多，需特指厂牌色谱柱和试剂，不便执行，建议采用其他适宜的方法（如容量法等）。7.检验报告检验报告 多数
10、研究开始于旧版药典，参照旧版药典附录执行，到了申报时中试样品检验需执行新版药典附录，应注意更新项目，如可见异物、不溶性微粒、释放度、微生物限度、无菌等药典改版有发生变化的项目。8.原辅料来源原辅料来源 有合法来源-来源证明、生产厂的证明性文件 符合药用要求-质量标准、检验报告 典型问题:只有申报人的文字说明，未提供来源证明或检验报告书-非书面发补 9.包装材料包装材料 注意与工艺和质量要求相匹配 法规要求 10.稳定性研究稳定性研究 影响因素试验 加速稳定性试验 长期稳定性试验 配伍稳定性试验 影响因素试验影响因素试验 目的目的 快速考察药品的稳定性情况 快速查证处方、工艺、包装等的正确性 提
11、示研发过程中加以注意的方面 指导贮存条件的确定 影响因素试验影响因素试验 常规做法常规做法 高温60C 光照4500lx 高湿RH92.5%低温4 C 冻融循环 对发补的回应对发补的回应 典型问题典型问题 不想投入而妄想以草率的方式简单化处理：实质上不改 解释理据牵强 盲目按照审评“建议”走 无法解决问题,把问题交给审评员。第三章第三章 审评员审评员 水平 心理 4.资料粗糙资料粗糙 漏打印某内容 明显打印错误 多打印无关内容 在模板上改动时，有些应改的没改 色谱图复印件不清晰 装订不好或没有依次排序 提供的资料不够精简（过多）5.不按常规格式不按常规格式 结果没装订在正确号码的资料中 质量标
12、准项目不按药典规定顺序排列 稳定性研究结果不按时间顺序列表而按批号或项目列表 资料装订位置资料装订位置 装订位置较乱的资料装订位置较乱的资料 制剂原料来源2.证明性文件、9.结构确证、13.辅料来源 包装材料2.证明性文件、15.直接接触药品的包装材料 影响因素试验、配伍稳定性8.处方工艺、14.稳定性研究 被仿制的国家标准11.质量标准、10.质量研究、2.证明性文件、3.立题目的 质量标准项目排序质量标准项目排序 含量限度 性状 鉴别 检查 含量测定 性状性状 项目顺序项目顺序 外观、气、味、引湿性 溶解度 熔点 比旋度 吸收系数 检查检查 项目顺序项目顺序1 结晶性 相对密度 酸度（碱度
13、、酸碱度、pH值）溶液澄清度与颜色 吸光度（透光率）异构体 某种杂质检查（如氯化物、硫酸盐、铵盐）某类杂质检查（如高分子聚合物）总杂质检查（如有关物质）检查检查 项目顺序项目顺序2 残留溶剂检查 酸中不溶物（碱中不溶物、乙醇中不溶物）干燥失重（水分）炽灼残渣 重金属 含量均匀度 溶出度（释放度）热原（细菌内毒素）无菌（微生物限度）其他 稳定性研究结果稳定性研究结果 常规格式常规格式 项目1 项目2 项目3 批号 0月 1月 2月 注意注意 多个小问题可能会导致相当于大问题的结果 发补 第四章第四章 沟通沟通 虽然沟通是双方面的，但沟通不好造成的后果往往是申报人的损失较大，审评员的损失很小。-申报人应主动做好这方面的工作 谢谢观看谢谢观看 请提宝贵意见请提宝贵意见
